Published June 23, 2026 by Jacques Le Marois

Abstract: This second part follows the article "Idiopathic Pulmonary Fibrosis: helminths or not helminths", which established the mechanistic basis for helminthic therapy in IPF and proposed a preclinical programme on living organisms. Here, we examine the best-characterised helminth-derived molecules — TGM6, TGM1/2, TGM4, HpARI2, HpBARI_Hom2, AIP-2, ES-62 — evaluating for each their efficacy data and demonstrated limitations. We propose a third preclinical arm on purified molecules, and synthesise the catalogue's blind spots. The goal is not to promote these molecules, but to honestly map what science knows — and does not know — about their relevance for IPF.

A note before we begin: this article is a synthesis of recent scientific work, written with the assistance of an AI. Please treat this as hypotheses to explore and verify, not established conclusions. All corrections are welcome in the comments.

Introduction

The first part of this article established three things. First, helminths raise a legitimate concern in the IPF context: several type 2 cytokines they induce are pro-fibrotic in the lung. Second, this concern is nuanced by demonstrated anti-fibrotic effects via the Th17/Treg axis, NAM macrophage remodelling and convergence toward TLR4/NLRP3 inhibition. Third, these effects are carried by living organisms — and there is a tension, articulated by William Parker, between the living organism approach and the purified molecule approach.

This second part explores precisely that tension. Purified molecules offer an irreplaceable mechanistic precision advantage: they allow attributing an effect to an identified molecular target and testing controlled combinations. They are complementary — not substitutable — to the living organism approach. Both approaches answer different questions and mutually reinforce each other.

Before entering the catalogue, two methodological lessons must be stated, as they condition the interpretation of all the data that follow.

The ES-62 lesson. ES-62, a phosphorylcholine glycoprotein secreted by Acanthocheilonema viteae, showed a positive histological signal in a bleomycin model — but negative collagen biochemistry in the same model (Suckling et al., 2018). This finding imposes an absolute rule: biochemical hydroxyproline assay must be co-primary with histology in any IPF preclinical programme. Histology alone can reflect structural tissue modifications without a net reduction in total collagen.

The Vannella lesson. Triple blockade of epithelial alarmins (TSLP, IL-25, ST2) is effective as prophylaxis in murine fibrosis models, but fails on established disease (Vannella et al., 2016). Direct consequence: all Arm 3 interventions must be initiated at day 7-10 post-bleomycin — on established fibrosis — to have realistic translational value.

Part 2 — The reasoned molecular catalogue

To place the molecules in context, recall the six fibrotic axes mapped in Part 1:

• Axis 1 — IL-33/ST2 → M2/ILC2 → IL-13 + TGF-β1 (with the ST2-independent nuclear flIL-33 form predominant in human IPF)
• Axis 2 — IL-25/ILC2 → IL-13 (TGF-β independent)
• Axis 3 — IL-13/arginase → collagen (TGF-β independent)
• Axis 4 — IL-33/ST2hi Th2 → amphiregulin → eosinophil EGFR → osteopontin
• Axis 5 — Th17/Treg → IL-17 → collagen
• Axis 6 — TLR4/NF-κB → NLRP3 → IL-1β/IL-18 → fibroblast activation

No purified molecule covers all of these axes. This is the structuring finding of this part.

TGM6 — High-affinity TGF-β antagonist

TGM6 is a TGF-β mimetic protein identified in H. polygyrus secretions. It binds TGFBR2 receptors with remarkable affinity (IC50: 0.05–0.2 nM) and antagonises TGF-β signalling in fibroblasts and epithelium (White et al., 2025).

TGF-β is the central pro-fibrotic cytokine in IPF. A sub-nanomolar affinity antagonist directly targeting TGFBR2 represents a serious pharmacological lead, consistent with the mechanisms of nintedanib and nerandomilast.

Limitations. TGM6 has never been tested in vivo. Its co-receptor on the D45 domain has not been identified. It leaves intact the IL-25/ILC2/IL-13 axis (axis 2), the ST2-independent nuclear flIL-33 pathway (predominant form in human IPF), and the NLRP3 axis (axis 6).

TGM1 and TGM2 — TGF-β agonists with regenerative potential

TGM1 and TGM2 are TGF-β agonists binding TGFBR1, TGFBR2 and CD44. In healthy skin wound-healing models, they exert anti-fibrotic and regenerative effects (Lothstein et al., 2024).

Critical limitations. These molecules have never been tested in the lung. In IPF, AT2 cells are in chronic dysfunction — a radically different context from healthy skin. The effects of TGF-β agonism in a fibrotic alveolar epithelium remain entirely unknown and could be deleterious. Not to be used in an IPF preclinical programme without preliminary safety studies.

Monomeric TGM4 — Selective TGFBR1 antagonist

Monomeric TGM4 selectively antagonises TGFBR1, with particular selectivity for low-CD44-expressing fibroblasts (Cunningham et al., 2026).

A development pitfall to flag. In dimeric form (Fc fusion), TGM4 becomes an agonist — a functional switch depending on oligomerisation state that constitutes a serious obstacle to standard pharmaceutical development. TGM4 has never been tested in vivo.

HpARI2 — Mature IL-33 antagonist via steric competition with ST2

HpARI2 is a three-CCP-domain protein secreted by H. polygyrus. It binds reduced/active IL-33 with sub-picomolar affinity (KD mIL-33 ≈ 48 pM) and blocks IL-33/ST2 signalling complex formation via direct steric competition (Jamwal et al., 2024). It also binds nuclear DNA via CCP1, allowing IL-33 retention in necrotic cells before release (Osbourn et al., 2017).

HpARI2 targets axis 1 (mature extracellular IL-33 → ST2 → M2/ILC2 → IL-13/TGF-β1), with demonstrated in vivo efficacy in asthma models.

Two critical limitations for IPF.

First limitation: HpARI2 only binds reduced/mature ST2-dependent IL-33. It does not target the full-length nuclear form (flIL-33), ST2-independent, which is the predominant form in human IPF tissue (Luzina et al., 2013). The nuclear retention mechanism concerns the release of the mature form — not the signals emitted by flIL-33 from the nucleus.

Second limitation: HpARI2's affinity for human IL-33 is approximately 1,000 times lower than its affinity for murine IL-33 (KD hIL-33 ≈ 65 nM vs KD mIL-33 ≈ 48 pM) (Jamwal et al., 2024). This gap constitutes a serious pharmacological obstacle for any direct clinical application.

An indirect link with the ILC2 exhaustion mechanism described in Part 1 deserves mention: the authors of Feng et al. 2025 explicitly state that antagonism of IL-33 activity by HpARI could contribute to the hypoproliferative state of ILC2s during chronic infection — suggesting that HpARI, by blocking IL-33, also indirectly limits ILC2 activation via the IL-25 pathway. This is an extrapolation from a discussion sentence, not a direct demonstration, but it constitutes an interesting synthetic hypothesis (Feng et al., 2025).

HpBARI and HpBARI_Hom2 — ST2 antagonists

HpBARI is a two-CCP-domain protein that directly binds the ST2 receptor — not the IL-33 ligand — with sub-nanomolar affinity (KD mST2 ≈ 0.26 nM) (Vacca et al., 2020). Its homologue HpBARI_Hom2 shows even higher affinity for human ST2 (KD hST2 ≈ 0.062 nM) and inhibits IL-33 responses in human PBMCs with a mean IC50 of 16 nM. An in vivo demonstration in haemophilic arthropathy confirmed HpBARI's activity in a fibro-inflammatory context (Hawerkamp et al., 2025).

Targeting ST2 rather than IL-33 offers an advantage: ST2 can be blocked even before IL-33 release. Functional data on human PBMCs make HpBARI_Hom2 the most advanced candidate for direct human translatability.

Limitation shared with HpARI2. HpBARI does not cover the nuclear flIL-33 pathway nor the oxIL-33/RAGE-EGFR pathway, both ST2-independent and active in human IPF.

AIP-2 — Treg inducer via mesenteric dendritic cells

AIP-2 is a peptide derived from Ancylostoma caninum that induces Treg expansion via CD103⁺ mesenteric dendritic cells. In a murine respiratory allergy model, it histologically reduces collagen deposition (Navarro et al., 2016).

What the data establishes — and what it does not. Collagen reduction was documented by histological staining only — not by biochemical hydroxyproline assay. In accordance with the ES-62 lesson, this histological data alone is insufficient. The mode of action — Treg induction via mesenteric DCs — is consistent with the Th17/Treg anti-fibrotic axis (axis 5), but has not been directly tested in a pulmonary fibrotic context.

Part 3 (Arm 3) — Purified molecules on established fibrosis

Question asked

Can recombinant helminthic molecules specifically target the pro-fibrotic axes identified when administered on established fibrosis?

Timing

Initiation at day 7-10 post-bleomycin, in accordance with the Vannella lesson. Sacrifice at day 28 and 42.

Priority candidates and combinations

TGM6 (TGFBR2 antagonist, IC50 0.05–0.2 nM) targets the central TGF-β axis — the biochemically best-characterised candidate, most directly aligned with the mechanisms of approved treatments.

HpARI2 (mature IL-33/ST2 antagonist, KD mIL-33 ≈ 48 pM) targets the mature extracellular IL-33 axis. Reminder: does not target nuclear flIL-33.

TGM6 + HpARI2 in combination would simultaneously cover the TGF-β and mature IL-33 axes — the two best-documented axes in IPF. This combination would leave the IL-25/ILC2/IL-13 axis intact, constituting a test of the sufficiency of double blockade.

HpBARI_Hom2 as an alternative or complement to HpARI2: its sub-nanomolar affinity for human ST2 and its functional data on human PBMCs make it the most advanced candidate for direct human translatability.

AIP-2 in a separate arm, to specifically test the Th17/Treg axis independently of the living organism.

Minimum success criteria

Statistically significant reduction in total hydroxyproline at day 28 (primary biochemical criterion) AND Ashcroft score (co-primary histological criterion), compared to the untreated bleomycin group. A signal on only one of these two criteria is insufficient — ES-62 lesson.

The catalogue's blind spots

Three blind spots must be explicitly named.

The IL-25/ILC2/IL-13 axis (TGF-β independent). None of the characterised molecules targets this axis, documented as active in human IPF (Hams et al., 2014). TGM6 and HpARI2 combined would leave it intact. This mechanism, as well as the question of ILC2 exhaustion under chronic H. polygyrus infection, is addressed in the first part of this article, devoted to living organisms.

The ST2-independent nuclear flIL-33 form. This is the predominant form in human IPF tissue (Luzina et al., 2013). Neither HpARI2 nor HpBARI targets it. No helminthic molecule characterised to date covers this pathway.

The microbiome/SCFAs/GPR109A axis. Helminths simultaneously increase butyrate production by the microbiome (↑ GPR109A ligand) AND directly upregulate GPR109A on circulating immune cells (↑ butyrate sensitivity) (Wang et al., 2019). These two synergistic effects cannot be reproduced by any purified molecule — they depend on the interaction between the living organism and the host microbiome.

Conclusions

The helminthic molecular catalogue is scientifically serious — several candidates have remarkable biochemistry and well-characterised mechanisms of action. But it is also honestly limited: no molecule covers the full set of IPF fibrotic axes, and the two approaches — living organisms and purified molecules — are complementary, not substitutable.

Purified molecules offer the mechanistic precision necessary to attribute an effect to a target. Living organisms offer the network effects — microbiome, ILC2 exhaustion, GPR109A double phenomenon, TLR4/NLRP3 convergence — that molecules cannot reproduce. Both arms of the complete preclinical programme are therefore justified and necessary.

The goal remains the same as in Part 1: to produce the preclinical data that would, if positive, justify a phase I study in humans. Neither rejection out of caution, nor adoption out of enthusiasm.

This article is also available in French.

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Publié le 23 juin 2026 par Jacques Le Marois

Résumé : Cette deuxième partie fait suite à l'article « Fibrose pulmonaire idiopathique : helminthes or not helminthes », qui établissait la base mécanistique de l'helmintho-thérapie dans la FPI et proposait un programme préclinique sur organismes vivants. Ici, nous examinons les molécules dérivées des helminthes les mieux caractérisées — TGM6, TGM1/2, TGM4, HpARI2, HpBARI_Hom2, AIP-2, ES-62 — en évaluant pour chacune ses données d'efficacité et ses limites démontrées. Nous proposons un troisième bras préclinique sur molécules purifiées, et synthétisons les angles morts du catalogue. L'objectif n'est pas de promouvoir ces molécules, mais de cartographier honnêtement ce que la science sait — et ne sait pas — sur leur pertinence pour la FPI.

Une précision avant de commencer : cet article est une synthèse de travaux scientifiques récents, rédigée avec l'aide d'une IA. Considérez ceci comme des hypothèses à explorer et à vérifier, pas des conclusions établies. Toute correction est la bienvenue dans les commentaires.

Introduction

La première partie de cet article a établi trois choses. Premièrement, les helminthes induisent une réserve légitime en contexte FPI : plusieurs cytokines de type 2 qu'ils induisent sont pro-fibrosantes dans le poumon. Deuxièmement, cette réserve est nuancée par des effets antifibrotiques démontrés via l'axe Th17/Treg, le remodelage macrophagique NAMs et la convergence vers l'inhibition de TLR4/NLRP3. Troisièmement, ces effets sont portés par les organismes vivants — et il existe une tension, formulée par William Parker, entre l'approche par organismes vivants et l'approche par molécules purifiées.

Cette deuxième partie explore précisément cette tension. Les molécules purifiées offrent un avantage de précision mécanistique irremplaçable : elles permettent d'attribuer un effet à une cible moléculaire identifiée et de tester des combinaisons contrôlées. Elles sont complémentaires — pas substituables — à l'approche par organismes vivants. Les deux approches répondent à des questions différentes et se renforcent mutuellement.

Avant d'entrer dans le catalogue, deux leçons méthodologiques doivent être posées, car elles conditionnent l'interprétation de toutes les données qui suivent.

La leçon ES-62. ES-62, une glycoprotéine phosphorylcholine sécrétée par Acanthocheilonema viteae, a montré un signal histologique positif dans un modèle bléomycine — mais une biochimie du collagène négative dans le même modèle (Suckling et al., 2018). Ce résultat impose une règle absolue : le dosage biochimique de l'hydroxyproline doit être co-primaire avec l'histologie dans tout programme préclinique FPI. L'histologie seule peut refléter des modifications de structure tissulaire sans réduction nette du collagène total.

La leçon Vannella. Un blocage triple des alarmines épithéliales (TSLP, IL-25, ST2) est efficace en prophylaxie dans des modèles murins de fibrose, mais échoue sur maladie établie (Vannella et al., 2016). Conséquence directe : toutes les interventions du Bras 3 doivent être initiées à J7-J10 post-bléomycine — sur fibrose établie — pour avoir une valeur translationnelle réaliste.

Partie 2 — Le catalogue moléculaire raisonné

Pour replacer les molécules dans leur contexte, rappelons les six axes fibrosants cartographiés dans la Partie 1 :

• Axe 1 — IL-33/ST2 → M2/ILC2 → IL-13 + TGF-β1 (avec la forme nucléaire flIL-33 ST2-indépendante prédominante dans la FPI humaine)
• Axe 2 — IL-25/ILC2 → IL-13 (indépendant de TGF-β)
• Axe 3 — IL-13/arginase → collagène (indépendant de TGF-β)
• Axe 4 — IL-33/Th2 ST2hi → amphiréguline → EGFR éosinophiles → ostéopontine
• Axe 5 — Th17/Treg → IL-17 → collagène
• Axe 6 — TLR4/NF-κB → NLRP3 → IL-1β/IL-18 → activation fibroblastique

Aucune molécule purifiée ne couvre l'ensemble de ces axes. C'est le constat structurant de cette partie.

TGM6 — Antagoniste TGF-β à haute affinité

TGM6 est une protéine mimétique du TGF-β identifiée dans les sécrétions d'H. polygyrus. Elle lie les récepteurs TGFBR2 avec une affinité remarquable (IC50 : 0,05–0,2 nM) et antagonise la signalisation TGF-β dans les fibroblastes et l'épithélium (White et al., 2025).

TGF-β est la cytokine pro-fibrotique centrale de la FPI. Un antagoniste à affinité sub-nanomolaire ciblant directement TGFBR2 représente une piste pharmacologique sérieuse, cohérente avec les mécanismes du nintédanib et du nérandomilast.

Limites. TGM6 n'a jamais été testé in vivo. Son corécepteur sur le domaine D45 n'a pas été identifié. Il laisse intacts l'axe IL-25/ILC2/IL-13 (axe 2), la voie flIL-33 nucléaire ST2-indépendante (forme prédominante dans la FPI humaine), et l'axe NLRP3 (axe 6).

TGM1 et TGM2 — Agonistes TGF-β au potentiel régénératif

TGM1 et TGM2 sont des agonistes du TGF-β liant TGFBR1, TGFBR2 et CD44. Dans des modèles de cicatrisation cutanée saine, ils exercent des effets antifibrotiques et régénératifs (Lothstein et al., 2024).

Limites critiques. Ces molécules n'ont jamais été testées dans le poumon. Dans la FPI, les cellules AT2 sont en dysfonction chronique — un contexte radicalement différent de la peau saine. Les effets d'un agonisme TGF-β dans un épithélium alvéolaire fibrotique restent totalement inconnus et pourraient être délétères. À ne pas utiliser dans un programme préclinique FPI sans études préliminaires de sécurité.

TGM4 monomérique — Antagoniste sélectif de TGFBR1

TGM4 sous forme monomérique antagonise sélectivement TGFBR1, avec une sélectivité particulière pour les fibroblastes à faible expression de CD44 (Cunningham et al., 2026).

Un piège de développement à signaler. Sous forme dimérique (fusion Fc), TGM4 devient agoniste — un switch fonctionnel selon l'état d'oligomérisation qui constitue un obstacle sérieux au développement pharmaceutique standard. TGM4 n'a jamais été testé in vivo.

HpARI2 — Antagoniste de l'IL-33 mature par compétition stérique avec ST2

HpARI2 est une protéine à trois domaines CCP sécrétée par H. polygyrus. Elle lie l'IL-33 réduit/actif avec une affinité sub-picomolaire (KD mIL-33 ≈ 48 pM) et bloque la formation du complexe IL-33/ST2 par compétition stérique directe (Jamwal et al., 2024). Elle lie également l'ADN nucléaire via CCP1, permettant de retenir l'IL-33 dans les cellules nécrotiques avant sa libération (Osbourn et al., 2017).

HpARI2 cible l'axe 1 (IL-33 mature extracellulaire → ST2 → M2/ILC2 → IL-13/TGF-β1), avec une efficacité démontrée in vivo dans des modèles d'asthme.

Deux limites critiques pour la FPI.

Première limite : HpARI2 ne cible que l'IL-33 réduit/mature ST2-dépendant. Elle ne cible pas la forme pleine longueur nucléaire (flIL-33), ST2-indépendante, qui est la forme prédominante dans le tissu FPI humain (Luzina et al., 2013). Le mécanisme de rétention nucléaire concerne la libération de la forme mature — pas les signaux émis par flIL-33 depuis le noyau.

Deuxième limite : L'affinité de HpARI2 pour l'IL-33 humaine est environ 1 000 fois inférieure à son affinité pour l'IL-33 murine (KD hIL-33 ≈ 65 nM vs KD mIL-33 ≈ 48 pM) (Jamwal et al., 2024). Cet écart constitue un obstacle pharmacologique sérieux pour toute application clinique directe.

Un lien indirect avec le mécanisme d'épuisement des ILC2 décrit dans la Partie 1 mérite d'être signalé : les auteurs de Feng et al. 2025 évoquent explicitement que l'antagonisme de l'activité d'IL-33 par HpARI pourrait contribuer à l'état hypoprolifératif des ILC2 en infection chronique — suggérant que HpARI, en bloquant IL-33, limite indirectement l'activation des ILC2 par la voie IL-25 également. C'est une extrapolation à partir d'une phrase de discussion, pas une démonstration directe, mais elle constitue une hypothèse de synthèse intéressante (Feng et al., 2025).

HpBARI et HpBARI_Hom2 — Antagonistes de ST2

HpBARI est une protéine à deux domaines CCP qui lie directement le récepteur ST2 — non le ligand IL-33 — avec une affinité sub-nanomolaire (KD mST2 ≈ 0,26 nM) (Vacca et al., 2020). Son homologue HpBARI_Hom2 présente une affinité encore plus élevée pour le ST2 humain (KD hST2 ≈ 0,062 nM) et inhibe les réponses IL-33 sur PBMC humains avec un IC50 moyen de 16 nM. Une démonstration in vivo dans l'arthropathie hémophilique a confirmé l'activité de HpBARI dans un contexte fibro-inflammatoire (Hawerkamp et al., 2025).

Cibler ST2 plutôt qu'IL-33 présente un avantage : ST2 peut être bloqué avant même la libération d'IL-33. Les données fonctionnelles sur PBMC humains font de HpBARI_Hom2 le candidat le plus avancé pour une translationalité humaine directe.

Limite partagée avec HpARI2. HpBARI ne couvre pas la voie flIL-33 nucléaire ni la voie oxIL-33/RAGE-EGFR, toutes deux ST2-indépendantes et actives dans la FPI humaine.

AIP-2 — Inducteur de Treg via les cellules dendritiques mésentériques

AIP-2 est un peptide dérivé d'Ancylostoma caninum qui induit l'expansion de Treg via les cellules dendritiques mésentériques CD103⁺. Dans un modèle murin d'allergie respiratoire, il réduit histologiquement le dépôt de collagène (Navarro et al., 2016).

Ce que la donnée établit — et ce qu'elle n'établit pas. La réduction de collagène a été documentée par coloration histologique uniquement — non par dosage biochimique d'hydroxyproline. Conformément à la leçon ES-62, cette donnée histologique seule est insuffisante. La voie d'action — induction de Treg via DC mésentériques — est cohérente avec l'axe antifibrotique Th17/Treg (axe 5), mais n'a pas été testée directement dans un contexte fibrotique pulmonaire.

Partie 3 (Bras 3) — Molécules purifiées sur fibrose établie

Question posée

Des molécules helminthiques recombinantes peuvent-elles cibler spécifiquement les axes pro-fibrotiques identifiés lorsqu'administrées sur fibrose établie ?

Timing

Initiation à J7-J10 post-bléomycine, conformément à la leçon Vannella. Sacrifice à J28 et J42.

Candidats prioritaires et combinaisons

TGM6 (antagoniste TGFBR2, IC50 0,05–0,2 nM) cible l'axe TGF-β central — le candidat le mieux caractérisé biochimiquement, le plus directement aligné avec les mécanismes des traitements approuvés.

HpARI2 (antagoniste IL-33 mature/ST2, KD mIL-33 ≈ 48 pM) cible l'axe IL-33 mature extracellulaire. Rappel : ne cible pas flIL-33 nucléaire.

TGM6 + HpARI2 en combinaison couvrirait simultanément les axes TGF-β et IL-33 mature — les deux axes les mieux documentés dans la FPI. Cette combinaison laisserait intact l'axe IL-25/ILC2/IL-13, constituant un test de la suffisance du double blocage.

HpBARI_Hom2 en alternative ou complément à HpARI2 : son affinité sub-nanomolaire pour le ST2 humain et ses données fonctionnelles sur PBMC humains en font le candidat le plus avancé pour une translationalité humaine directe.

AIP-2 dans un bras séparé, pour tester spécifiquement l'axe Th17/Treg indépendamment de l'organisme vivant.

Critères de succès minimaux

Réduction statistiquement significative de l'hydroxyproline totale à J28 (critère primaire biochimique) ET du score d'Ashcroft (critère histologique co-primaire), par rapport au groupe bléomycine sans traitement. Un signal sur un seul de ces deux critères ne suffit pas — leçon ES-62.

Les angles morts du catalogue

Trois angles morts doivent être nommés explicitement.

L'axe IL-25/ILC2/IL-13 (indépendant de TGF-β). Aucune des molécules caractérisées ne cible cet axe, documenté comme actif dans la FPI humaine (Hams et al., 2014). TGM6 et HpARI2 combinés le laisseraient intact. Ce mécanisme, ainsi que la question de l'épuisement des ILC2 sous infection chronique à H. polygyrus, est traité dans la première partie de cet article, consacrée aux organismes vivants.

La forme nucléaire flIL-33 ST2-indépendante. C'est la forme prédominante dans le tissu FPI humain (Luzina et al., 2013). Ni HpARI2 ni HpBARI ne la ciblent. Aucune molécule helminthique caractérisée à ce jour ne couvre cette voie.

L'axe microbiote/SCFAs/GPR109A. Les helminthes augmentent simultanément la production de butyrate par le microbiote (↑ ligand GPR109A) ET surexpriment directement GPR109A sur les cellules immunitaires circulantes (↑ sensibilité au butyrate) (Wang et al., 2019). Ces deux effets synergiques ne peuvent être reproduits par aucune molécule purifiée — ils dépendent de l'interaction entre l'organisme vivant et le microbiote hôte.

Conclusions

Le catalogue moléculaire helminthique est scientifiquement sérieux — plusieurs candidats ont une biochimie remarquable et des mécanismes d'action bien caractérisés. Mais il est aussi honnêtement limité : aucune molécule ne couvre l'ensemble des axes fibrosants de la FPI, et les deux approches — organismes vivants et molécules purifiées — sont complémentaires, pas substituables.

Les molécules purifiées offrent la précision mécanistique nécessaire pour attribuer un effet à une cible. Les organismes vivants offrent les effets de réseau — microbiote, épuisement ILC2, double phénomène GPR109A, convergence TLR4/NLRP3 — que les molécules ne peuvent pas reproduire. Les deux bras du programme préclinique complet sont donc justifiés et nécessaires.

L'objectif reste le même qu'en Partie 1 : produire les données précliniques qui permettraient, si elles sont positives, de justifier une étude de phase I chez l'humain. Ni rejet par précaution, ni adoption par enthousiasme.

Cet article est également disponible en anglais.

Bibliographie

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Published June 18, 2026 by Jacques Le Marois.

Summary: cALD, the severe cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy, is mechanistically driven by the microglial NLRP3 inflammasome via the CH25H/25-HC axis. Two helminthic approaches converge on this target: purified products (FhHDM-1/C2) inhibit NLRP3 with documented molecular precision, while live helminths durably reprogram microglia toward a protective M2 phenotype. A separate body of literature further shows that helminthic colonization regulates graft-versus-host disease (GVHD) while preserving the antitumor effect — a mechanism of direct relevance since hematopoietic stem cell transplantation, the reference treatment for cALD, carries precisely this risk. Three mechanistically grounded angles that deserve experimental testing.

A note before we begin: this article is a synthesis of recent scientific work, written with the assistance of an AI. Consider this as hypotheses to explore and verify, not established conclusions. Any correction is welcome in the comments.

Introduction: a genetic disease, really outside the scope of helminthic therapy?

At first glance, X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) appears to have nothing to do with the usual territory of helminthic therapy. Unlike autoimmune diseases — multiple sclerosis, Crohn's disease, allergic conditions — where the therapeutic potential of helminths is well documented, X-ALD is a rare genetic disease caused by mutations in the ABCD1 gene, encoding a peroxisomal transporter of very long-chain fatty acids (VLCFAs). One might reasonably wonder what an immune-modulation-based therapy could offer in the context of an inborn error of metabolism.

The answer, as we will show, lies in a key 2016 discovery: the cerebral form of the disease (cALD), the most severe and most feared, is not simply a disease of lipid accumulation — it is fundamentally a disease of the NLRP3 inflammasome. And it is precisely on this target that helminthic products exert some of their best-documented effects.

1. cALD: epidemiology, phenotypes and therapeutic dead end

X-ALD affects approximately 1 in 21,000 male births. The ABCD1 mutation leads to VLCFA accumulation in all tissues, but the central nervous system, adrenal cortex and Leydig cells bear the greatest burden [1].

The clinical spectrum is heterogeneous and unpredictable. Approximately 35% of male carriers will develop cALD — a progressive cerebral inflammatory demyelination that, if untreated, leads to a vegetative state and death within 3 to 5 years of symptom onset. The therapeutic window is narrow: hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or gene therapy (Skysona®) can halt progression, but only at early stages [1].

For advanced disease (Loes score ≥ 9), no treatment has demonstrated efficacy. A recent systematic review compiling 14 publications and a survey of 13 expert clinicians worldwide identified only partial responses to IVIG, leriglitazone, sirolimus and mycophenolate [1]. The picture remains desperately limited.

2. The CH25H/25-HC/NLRP3 axis: the central mechanism of neuroinflammation in cALD

The decisive conceptual breakthrough for our subject comes from a 2016 study published in Nature Communications by Jang et al. [2].

Using induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from cALD patients, the authors identified by transcriptomic analysis a specific overexpression of cholesterol 25-hydroxylase (CH25H) in cALD cells — absent in control cells and AMN cells (the less severe adult form). This enzyme converts cholesterol into 25-hydroxycholesterol (25-HC), whose levels are significantly elevated in culture supernatants of cALD fibroblasts.

The causal demonstration is direct and rigorous:

25-HC, not VLCFAs, mediates NLRP3 inflammasome activation. In murine bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and mixed glial cell cultures, 25-HC triggers NLRP3 inflammasome assembly via three convergent pathways:

• Potassium (K⁺) efflux
• Mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production
• Liver X receptor (LXR) signaling

Stereotaxic injection of 25-HC into the corpus callosum of wild-type mice induces massive microglial recruitment, IL-1β production and oligodendrocyte death — effects entirely abolished in Nlrp3⁻/⁻ mice [2].

The causal chain is therefore:

ABCD1 mutation → ↑ VLCFAs → ↑ CH25H → ↑ 25-HC → Microglial NLRP3 assembly → IL-1β → Microglial recruitment → Oligodendrocyte death → cALD demyelination

This mechanism explains why VLCFAs, although universal biomarkers of X-ALD, do not correlate with cALD clinical severity, and why Abcd1⁻/⁻ mice do not spontaneously develop cerebral lesions — 25-HC representing the missing link between lipid accumulation and explosive neuroinflammation [2].

This finding has a direct therapeutic implication: any molecule capable of inhibiting NLRP3 activation in microglia constitutes a mechanistically grounded candidate for cALD.

3. Helminths and NLRP3: a documented convergence at multiple levels

3.1. FhHDM-1: direct NLRP3 inhibition via lysosomal vATPase

The most rigorous series of publications on this subject concerns FhHDM-1 (Fasciola hepatica Helminth Defense Molecule-1), a 68-amino acid peptide belonging to an exclusively trematode family of immunomodulatory molecules.

Its mechanism of action has been progressively elucidated in four steps:

Robinson et al. 2012 [3] — first demonstration that FhHDM-1 binds to macrophage membrane lipid rafts, is internalized by active endocytosis toward endolysosomes, and inhibits the vacuolar vATPase pump — the lysosomal proton pump responsible for acidification.

Alvarado et al. 2017 [4] — demonstration that this vATPase inhibition leads to lysosomal alkalinization, which inactivates lysosomal cathepsin B. Direct consequence: NLRP3 inflammasome assembly is blocked and IL-1β secretion is suppressed. The effect is strictly dependent on lysosomal pH — inactive FhHDM-1 derivatives that do not alter pH do not inhibit NLRP3.

Quinteros et al. 2023 [5] — FhHDM-1 reprograms macrophage metabolism toward glutaminolysis, with accumulation of alpha-ketoglutarate (α-KG). This reprogramming reduces glycolysis — which is the primary metabolic support of the M1 inflammatory response. TNF regulation is post-transcriptional: TNF mRNA remains unchanged but its translation is repressed because GAPDH, a glycolytic enzyme, remains bound to TNF mRNA under low-glycolysis conditions. The accumulated α-KG acts as a cofactor for histone demethylases (KDM5), inducing H3K4 demethylation — a marker of pro-inflammatory trained innate immunity.

Quinteros et al. 2024 [6] — in vivo demonstration that FhHDM-1 reverses the pro-inflammatory trained innate immunity phenotype of bone marrow-derived macrophages in NOD mice. Six injections over 12 days are sufficient to significantly reduce H3K4me1/H3K4me3 methylation in BMDMs, measured 3 weeks after the last injection. The inflammatory response to LPS is restored to the level of macrophages from normal immunocompetent mice — not abolished, but recalibrated. Direct relevance for cALD: macrophages/microglia in a state of chronic pro-inflammatory activation represent precisely the target phenotype.

Lalor et al. 2025 [7] — development of an optimized peptide, FhHDM-1.C2 (40 amino acids), more potent than the full-length peptide at equivalent concentrations. FhHDM-1.C2 inhibits vATPase and NLRP3 activation more effectively than the parent peptide. In the RR-EAE model (relapsing-remitting multiple sclerosis), administered therapeutically after symptom onset: reduction in relapses from 2.8 to 0.7 (p < 0.0001), reduction in maximum score from 3.7 to 1.2 (p = 0.0002). Inflammatory infiltrates remain confined to the perivascular space without crossing the parenchymal basement membrane — functional protection of the blood-brain barrier mediated by suppression of macrophage TNF [7].

3.2. A complementary mechanism: the circRNA/miRNA/NLRP3 axis

A result presented at the Hydra 2018 conference (Wang et al., unpublished oral communication, not peer-reviewed) documents a distinct post-transcriptional regulatory pathway: soluble extracts of Haemonchus contortus (HcAg) suppress NLRP3 activation via downregulation of circRNA_1599 (the circular RNA corresponding to the NLRP3 transcript, log2FC = −7.99, p_adj = 2.3 × 10⁻¹²). Reduction of circRNA_1599 releases inhibitory miRNAs targeting NLRP3, reducing its expression. This mechanism, operating upstream of NLRP3 translation, is complementary to the vATPase inhibition by FhHDM-1 which acts on complex assembly [8]. These data remain preliminary and have not yet been submitted for external peer review.

4. Live helminths: relevant preclinical and clinical data

4.1. Microglial reprogramming — preclinical data

The study by Fettig et al. 2025 (bioRxiv, preprint) [9] is the most recent and most relevant preclinical reference for cALD among demyelination studies.

In an RR-EAE model in B6×SJL F1 mice, infection with Trichinella spiralis — administered after the appearance of first symptoms — maintains remission and prevents relapses. The documented mechanisms are:

• Establishment of a durable population of CNS tissue-resident Th2 cells (CD69⁺), persisting long after the acute infection phase
• Durable M2 reprogramming of microglia: upregulation of Axl, Hcar2, Nfil3 and Acod1 (neuroprotective genes) maintained at day 28
• Remission is Stat6-dependent and transferable by adoptive transfer of CD4⁺ cells from infected mice — proof that the effect is mediated by Th2 cells themselves, independently of active infection

Hcar2 (alias GPR109A) is among the microglial genes upregulated by T. spiralis — the same receptor activated by butyrate and β-hydroxybutyrate in the microbiome/ketogenic anti-inflammatory axis. This convergence is not coincidental: helminths increase butyrate production by the colonic microbiota (via expansion of Lachnospiraceae and Clostridium XIVa, the main butyrate producers), which activates HCAR2 on macrophages and microglia. Simultaneously, Haemonchus contortus soluble extracts (HcAg) directly upregulate HCAR2 expression in blood mononuclear cells — helminthic antigens thus increase the density of available receptors for butyrate [16]. More available HCAR2 receptors, more butyrate to activate them — two synergistic effects on the same anti-inflammatory pathway. These mechanisms are developed in detail in a previous article on the microbiome/ketogenic diet/helminthic therapy convergence [17].

A note of caution: T. spiralis induces transient blood-brain barrier permeability between days 7 and 21 (microscopic hemorrhages), before the regulatory phase sets in. This is consistent with the "weep and sweep" parasite expulsion response, distinct from the beneficial chronic effects observed [9]. It should be emphasized that T. spiralis is not a species used in human helminthic therapy — it is a zoonotic nematode responsible for trichinellosis, studied here purely as a preclinical model. The species actually used in practice (N. americanus, T. suis, T. trichiura, H. diminuta) have very different inoculation kinetics, dosing protocols and biological profiles, both from each other and from the experimental murine models used in preclinical research. This result should therefore not be directly extrapolated to human helminthic therapy protocols.

4.2. Non-autoimmune demyelination model — the cuprizone model

Mariki et al. 2026 (PLoS One) [10] is particularly relevant for cALD because the cuprizone model induces toxic non-autoimmune demyelination — through selective oligodendrocyte apoptosis via mitochondrial and oxidative stress, independently of adaptive immunity. This mechanistic profile is structurally closer to cALD than classical EAE.

Fasciola hepatica excretory-secretory products (ESP) administered during the demyelination phase significantly reduce TNF and IL-1β in the cerebellum and hippocampus, increase MBP and Olig2 expression (oligodendrocyte lineage), and partially improve motor and cognitive function. The original article title was modified at reviewers' request — from "enhance remyelination" to "attenuate demyelination" — reflecting the authors' own nuance: FhES appears to protect myelin and activate the oligodendrocyte lineage more than it induces robust remyelination [10].

4.3. Human clinical data — multiple sclerosis

The most robust human clinical reference remains Correale and Farez 2007 (Ann Neurol) [11] — a prospective naturalistic cohort of 24 matched MS-RR patients, 12 with accidental natural helminthic colonization (T. trichiura, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis and others). Over 4.6 years of follow-up, colonized patients showed only 4 new Gd⁺ lesions (MRI every 6 months) versus 78 in the non-colonized group — a reduction of more than 95% in lesion activity, with near-complete suppression of clinical relapses. The documented immunological mechanisms include expansion of IL-10 and TGF-β-producing regulatory B lymphocytes and induction of regulatory T cells.

Extrapolation to cALD requires the usual caution — MS has an immunopathology predominantly driven by Th17/Th1 and B cell involvement, while cALD is predominantly macrophage/microglia-driven with negligible B cell involvement. The relevance of Correale & Farez 2007 for cALD is therefore mechanistically indirect — it demonstrates the power of the helminthic effect on human demyelinating neuroinflammation, not its direct transposability.

Fleming et al. 2011 (Mult Scler) — the HINT 1 trial [12] — provides a complementary signal of tolerance and systemic immunomodulation in 5 MS-RR patients treated with TSO (2500 eggs orally every 2 weeks, pH 2.4 compliant): reduction in Gd⁺ lesions from 6.6 to 2.0 during treatment, rebound to 5.8 after cessation. Elevation of IL-4 and IL-10 in 4/5 patients. Satisfactory tolerability. Interpretation remains limited by small sample size and short duration.

5. Trained innate immunity: a unifying mechanism

Two studies from the Mills group (Trinity College Dublin) provide a particularly relevant unifying conceptual framework for cALD.

Quinn et al. 2019 (Front Immunol) [13] demonstrated for the first time that F. hepatica products (FHTE) induce anti-inflammatory trained innate immunity — an epigenetic phenomenon in which macrophages are durably reprogrammed toward a hypo-inflammatory phenotype, via histone methylation. Two spaced FHTE injections are sufficient to render mice resistant to EAE induction 3 weeks later, via suppression of Th17 and γδT cells infiltrating the CNS.

Cunningham et al. 2021 (J Immunol) [14] extended this mechanism to hematopoietic stem cells (HSCs): F. hepatica products epigenetically imprint myeloid progenitors in the bone marrow, producing durably hypo-inflammatory monocytes/macrophages. The relevance for cALD is particularly intriguing: HSCT is the reference treatment for cALD — it replaces the HSC pool with donor cells. Prior helminthic conditioning of donor or resident HSCs toward a durable anti-inflammatory phenotype constitutes an original, untested therapeutic hypothesis.

6. Helminths and graft-versus-host disease (GVHD): direct relevance for HSCT

HSCT, the reference treatment for cALD at early stages, carries a major and potentially fatal risk: graft-versus-host disease (GVHD), in which donor T lymphocytes attack recipient tissues. It is one of the leading causes of non-relapse mortality after allogeneic transplantation. A solid and consistent body of literature since 2010 demonstrates that helminthic colonization regulates acute GVHD while preserving the graft-versus-tumor (GVT) effect — a point directly transposable to the cALD context.

Li et al. 2015 (J Immunol) [19] is the founding demonstration. In a murine model of major MHC mismatch (C57BL/6 donors to BALB/c recipients), prior colonization with Heligmosomoides polygyrus radically protects recipient mice from lethal GVHD: survival is significantly prolonged in colonized animals compared to the near-total mortality of uncolonized animals (p < 0.0001 across three pooled independent experiments). The mechanism relies on expansion of host regulatory T cells (Tregs), whose activity is known to control alloantigen-sensitized GVHD inflammation while preserving the antitumor GVT effect.

Li et al. 2018 (J Immunol) [20] refines the molecular mechanism upstream of TGF-β. Helminth infection-induced GVHD suppression depends on IL-4 production by host cells — not from invariant NKT cells (unlike other GVHD models), but from conventional Foxp3⁻ Th2 lymphocytes, under the control of the transcription factor GATA3. This IL-4 is required for both the induction AND maintenance of TGF-β secretion by Tregs as well as Foxp3⁻ cells: in IL-4⁻/⁻ mice, helminthic colonization fails to induce TGF-β, Treg expansion collapses, and protection against lethal GVHD disappears entirely. The complete causal chain is therefore: GATA3 → IL-4 (Foxp3⁻ Th2) → TGF-β (Tregs + Foxp3⁻ cells) → Treg expansion → GVHD suppression.

Truscott et al. 2023 (ImmunoHorizons) [21] refines the cellular mechanism further upstream: survival of recipient T lymphocytes after total body irradiation depends directly and cell-intrinsically on the Th2 pathway. In three distinct deficient mouse strains (IL-4⁻/⁻, STAT6⁻/⁻, IL-4Rα⁻/⁻), helminth infection no longer promotes recipient T cell survival after irradiation — and in mice carrying a T cell-restricted IL-4Rα deficiency (conditional knockout), the protective effect also disappears, demonstrating that IL-4 acts directly on the T lymphocytes themselves, without a cellular intermediary. More decisively still: in RAG⁻/⁻ mice, lacking T and B lymphocytes, helminthic colonization confers no benefit whatsoever — GVHD mortality is in fact accelerated despite infection, and donor Treg expansion no longer occurs. This experiment demonstrates that recipient T cells are not merely a marker of protection, but a necessary cellular condition for helminthic GVHD regulation. The complete loop is therefore: IL-4/Th2 → radioresistant survival of recipient T lymphocytes → TGF-β production by these cells → donor Treg expansion → GVHD suppression.

Direct relevance for cALD:

• The intervention window is identical to the one already identified for cALD: helminthic conditioning of the recipient before HSCT.
• The mechanism (Treg, IL-4, TGF-β) is distinct from but complementary to the NLRP3 axis already developed — it acts upstream, on graft tolerance, rather than directly on microglial neuroinflammation.
• A crucial point: the protective effect on GVHD preserves the GVT effect — a major safety argument, since non-selective immunosuppression would be detrimental in the context of a transplant meant to replace a deficient cell pool.
• This avenue connects with and reinforces the previously raised hypothesis of epigenetic imprinting of HSCs by helminthic products (Cunningham et al. 2021, section 5) — both converge on the idea of helminthic conditioning prior to transplant in cALD, acting both on the recipient compartment (tolerance, GVHD) and the donor compartment (HSCs, durable anti-inflammatory myeloid phenotype).

This avenue remains untested to date in the specific context of HSCT for cALD, but it constitutes the most directly transposable argument in this corpus, given that the experimental model (murine BMT/HSCT) is structurally identical to the reference treatment for cALD itself.

7. Blood-brain barrier restoration

Blood-brain barrier disruption is a documented amplifier of lesion progression in cALD [1]. The helminthic argument on this point is indirect but mechanistically coherent.

FhHDM-1 and FhHDM-1.C2 suppress macrophage TNF — and TNF is an established trigger for tight junction protein degradation (ZO-1, claudin-5, occludin) via MMP-2 and MMP-9 activation. In EAE models treated with FhHDM-1/C2, inflammatory infiltrates remain confined to the perivascular space without penetrating the brain parenchyma [4, 7] — histological behavior compatible with a functionally preserved BBB.

A direct, measured demonstration of the effect of helminthic infection on BBB permeability was reported in a preliminary study by Fragoso Rodríguez (undergraduate thesis, UNAM, 2014) [15] in a murine model of Taenia crassiceps infection: during the chronic Th2 phase (weeks 7–13), BBB permeability measured by Evans Blue extravasation progressively normalizes, correlated with rising systemic IL-4 and cerebral TGF-β expression. This result remains preliminary (undergraduate thesis, not peer-reviewed) but constitutes the only direct BBB permeability measurement available in the helminthic context.

8. Mechanistic synthesis: convergence table

9. Therapeutic window and target population

The most rational window for a helminthic intervention in cALD is prophylactic or pre-symptomatic: the asymptomatic boy carrying an ABCD1 mutation identified by newborn screening, awaiting HSCT or under surveillance follow-up.

The arguments are as follows:

• HSCT is effective only at pre-symptomatic or very early stages. Helminthic therapy, by inhibiting the CH25H/25-HC/NLRP3 axis, could delay or prevent conversion to cALD, offering an extended therapeutic window.
• For advanced stages (high Loes score), timing of inoculation matters. The empirical practice developed within the helminthic therapy community with Necator americanus consists of starting with a minimal dose (5 larvae), then waiting 3 months before any new inoculation — allowing the chronic Th2 regulatory phase to establish itself and initial acute Th2 effects to subside. This graduated approach, distinct from the fixed doses used in clinical trials, avoids adverse effects of the acute phase in the majority of cases. Other species such as Trichuris suis ova (TSO) or Hymenolepis diminuta present different kinetic profiles that could prove complementary depending on the clinical context.
• The safety profile of FhHDM-1.C2 — without global immunosuppression, with preservation of normal adaptive responses — is particularly suited to a pediatric population.

Leriglitazone (PPARγ/NF-κB), the most promising treatment currently in clinical trial for adult and early pediatric cALD, acts partially on pathways convergent with FhHDM-1 (NF-κB, neuroinflammation). A combination would be worth considering. It is also worth noting that certain helminthic products also activate the PPARγ receptor — T. spiralis polarizes macrophages toward an M2 phenotype via the STAT6/PPARγ axis [18].

10. Limitations

Absence of direct cALD/helminth data. No study has, to date, tested a helminthic intervention or helminthic product in a cALD model or in an ABCD1-deficient context. The argument presented here is entirely mechanistic — a documented convergence between the pathogenic targets of cALD and the biological effects of helminthic products.

EAE → cALD extrapolation. EAE is a Th17/CD4⁺-predominant model, distinct from cALD which is predominantly macrophage/microglia-driven with a significant CD8⁺ component and negligible B cell involvement. Studies on FhHDM-1 in EAE do not predict efficacy in a metabolic-inflammatory demyelination model like cALD.

Transposability of murine models. The majority of mechanistic data comes from murine models. The Abcd1⁻/⁻ model does not spontaneously reproduce cerebral cALD lesions — the relevance of stereotaxic 25-HC injection (Jang et al. 2016) as a reference model remains to be consolidated.

Status of Wang et al. 2018 data. The Hydra 2018 communication on HcAg/circRNA/NLRP3 has not been published in peer-reviewed form — to be treated with the caution appropriate to data not yet submitted for external review.

Fettig et al. 2025 is a preprint, not yet peer-reviewed.

11. Conclusion

cALD is not simply a disease of VLCFA accumulation — it is a disease of the microglial NLRP3 inflammasome, activated via the CH25H → 25-HC axis. This mechanistic requalification opens an unexpected therapeutic space for helminthic therapy.

Purified helminthic products, in particular the FhHDM-1/FhHDM-1.C2 series, target NLRP3 with documented molecular precision (vATPase → lysosomal pH → cathepsin B → NLRP3 assembly), complemented by macrophage metabolic reprogramming (glutaminolysis → α-KG → H3K4 demethylation) and reversal of pro-inflammatory trained innate immunity. Live helminths add durable microglial reprogramming toward an M2 phenotype and epigenetic imprinting of HSCs. A separate but convergent body of literature further shows that helminthic colonization regulates acute GVHD while preserving the graft-versus-tumor effect — a mechanism of direct relevance since HSCT, the reference treatment for cALD, carries precisely this risk.

The most rational therapeutic window is prophylactic: the asymptomatic ABCD1⁺ boy, identified by newborn screening, awaiting HSCT or under surveillance follow-up. It is in this context that the question deserves to be formally posed, in a preclinical model including 25-HC injection in Abcd1⁻/⁻ mice pre-treated with FhHDM-1 or FhHDM-1.C2, and in a BMT/HSCT model testing pre-transplant helminthic conditioning on the NLRP3/GVHD/HSC triad.

This article is also available in French.

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15. Fragoso Rodríguez AZ. Estudio de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en un modelo murino de infección con Taenia crassiceps. Undergraduate thesis, Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, 2014. Available: https://ru.dgb.unam.mx/items/57dc729c-ff0f-4148-be6d-cdfc09753d41 [preliminary data, not peer-reviewed].

16. Wang S, Hu D, Wang C, Tang X, Du M, Gu X, Suo J, Hu M, Fang R, Zhu X, Zhang X, Du A, Suo X, Liu X. Transcriptional profiling of innate immune responses in sheep PBMCs induced by Haemonchus contortus soluble extracts. Parasit Vectors. 2019;12(1):182. doi:10.1186/s13071-019-3441-8. PMID: 31023355.

17. Le Marois J. Microbiome, keto diet and helminthic therapy: the same language? Helminthic Therapy News [Substack]. June 10, 2026. Available: https://helminthictherapy.substack.com/p/microbiome-keto-and-helminthic-therapy

18. Yan SW, Zhang R, Guo X, Wang BN, Long SR, Liu RD, Wang ZQ, Cui J. Trichinella spiralis dipeptidyl peptidase 1 suppressed macrophage cytotoxicity by promoting M2 polarization via the STAT6/PPARγ pathway. Vet Res. 2023;54(1):77. doi:10.1186/s13567-023-01209-2. PMID: 37705099.

19. Li Y, Chen HL, Bannick N, Henry M, Holm AN, Metwali A, Urban JF Jr, Rothman PB, Weiner GJ, Blazar BR, Elliott DE, Ince MN. Intestinal helminths regulate lethal acute graft-versus-host disease and preserve the graft-versus-tumor effect in mice. J Immunol. 2015;194(3):1011–1020. doi:10.4049/jimmunol.1303099. PMID: 25527786.

20. Li Y, Guan X, Liu W, Chen HL, Truscott J, Beyatli S, Metwali A, Weiner GJ, Zavazava N, Blumberg RS, Urban JF Jr, Blazar BR, Elliott DE, Ince MN. Helminth-induced production of TGF-β and suppression of graft-versus-host disease is dependent on IL-4 production by host cells. J Immunol. 2018;201(10):2910–2922. doi:10.4049/jimmunol.1700638. PMID: 30291167.

21. Truscott J, Guan X, Fury H, Atagozli T, Metwali A, Liu W, Li Y, Li RW, Elliott DE, Blazar BR, Ince MN. After bone marrow transplantation, the cell-intrinsic Th2 pathway promotes recipient T lymphocyte survival and regulates graft-versus-host disease. ImmunoHorizons. 2023;7(6):442–455. doi:10.4049/immunohorizons.2300021. PMID: 37294277.

Publié le 18 juin 2026 par Jacques Le Marois.

Résumé : La cALD, forme cérébrale sévère de l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, est mécanistiquement pilotée par l'inflammasome NLRP3 microglial via l'axe CH25H/25-HC. Deux pistes helminthiques convergent sur cette cible : les produits purifiés (FhHDM-1/C2) inhibent NLRP3 avec une précision moléculaire documentée, tandis que les helminthes vivants reprogramment durablement la microglie vers un phénotype M2 protecteur. Une littérature distincte montre par ailleurs que la colonisation helminthique régule la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) tout en préservant l'effet antitumoral — un mécanisme directement pertinent puisque la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, traitement de référence de la cALD, expose précisément à ce risque. Trois angles mécanistiquement fondés qui méritent d'être testés expérimentalement.

Une précision avant de commencer : cet article est une synthèse de travaux scientifiques récents, rédigée avec l'aide d'une IA. Considérez ceci comme des hypothèses à explorer et à vérifier, pas des conclusions établies. Toute correction est la bienvenue dans les commentaires.

Introduction : une maladie génétique, vraiment hors du champ de l'helmintho-thérapie ?

À première vue, l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD) n'a rien à voir avec le terrain habituel de l'helmintho-thérapie. Contrairement aux maladies auto-immunes — sclérose en plaques, maladie de Crohn, maladies allergiques — dans lesquelles l'intérêt thérapeutique des helminthes est bien documenté, la X-ALD est une maladie génétique rare causée par des mutations du gène ABCD1, encodant un transporteur peroxisomal des acides gras à très longue chaîne (AGTLC). On pourrait légitimement se demander ce qu'une thérapie fondée sur la modulation immunitaire aurait à offrir dans un contexte d'erreur innée du métabolisme.

La réponse, comme nous allons le montrer, tient à une découverte clé de 2016 : la forme cérébrale de la maladie (cALD), la plus sévère et la plus redoutée, n'est pas simplement une maladie de l'accumulation lipidique — c'est avant tout une maladie de l'inflammasome NLRP3. Et c'est précisément sur cette cible que les produits helminthiques exercent certains de leurs effets les mieux documentés.

1. La cALD : épidémiologie, phénotypes et impasse thérapeutique

La X-ALD touche environ 1 naissance sur 21 000 garçons. La mutation ABCD1 entraîne l'accumulation d'AGTLC dans tous les tissus, mais c'est le système nerveux central, le cortex surrénalien et les cellules de Leydig qui en sont les principales victimes [1].

Le spectre clinique est hétérogène et imprévisible. Environ 35% des garçons porteurs développeront la cALD — une démyélinisation inflammatoire cérébrale progressive qui, non traitée, conduit à un état végétatif et au décès en 3 à 5 ans après l'apparition des symptômes. La fenêtre thérapeutique est étroite : la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou la thérapie génique (Skysona®) peuvent stopper la progression, mais uniquement aux stades précoces [1].

Pour les stades avancés (score de Loes ≥ 9), aucun traitement n'a démontré d'efficacité. Une revue systématique récente compilant 14 publications et une enquête auprès de 13 cliniciens experts dans le monde n'a identifié que des réponses partielles à l'IVIG, la lériglitazone, le sirolimus et le mycophénolate [1]. Le tableau reste désespérément limité.

2. L'axe CH25H/25-HC/NLRP3 : le mécanisme central de la neuroinflammation dans la cALD

La percée conceptuelle décisive pour le sujet qui nous intéresse vient d'une étude publiée en 2016 dans Nature Communications par Jang et al. [2].

En utilisant des cellules souches induites à la pluripotence (iPSC) dérivées de patients cALD, les auteurs ont identifié par analyse transcriptomique une surexpression spécifique de la cholestérol 25-hydroxylase (CH25H) dans les cellules cALD — absente dans les cellules contrôles et les cellules AMN (la forme adulte moins sévère). Cette enzyme convertit le cholestérol en 25-hydroxycholestérol (25-HC), dont les taux sont significativement élevés dans les surnageants de cultures de fibroblastes cALD.

La démonstration causale est directe et rigoureuse :

25-HC, et non les AGTLC, est le médiateur de l'activation de l'inflammasome NLRP3. Dans des macrophages dérivés de la moelle osseuse murins (BMDMs) et des cultures mixtes de cellules gliales, le 25-HC déclenche l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 via trois voies convergentes :

• Efflux de potassium (K⁺)
• Production de ROS mitochondriaux (mtROS)
• Signalisation par les récepteurs LXR (liver X receptor)

L'injection stéréotaxique de 25-HC dans le corps calleux de souris sauvages induit un recrutement microglial massif, une production d'IL-1β et une mort des oligodendrocytes — effets entièrement abolis chez les souris Nlrp3⁻/⁻ [2].

La chaîne causale est donc :

Mutation ABCD1 → ↑ AGTLC → ↑ CH25H → ↑ 25-HC → Assemblage NLRP3 microglial → IL-1β → Recrutement microglial → Mort des oligodendrocytes → Démyélinisation cALD

Ce mécanisme explique pourquoi les AGTLC, bien que biomarqueurs universels de la X-ALD, ne corrèlent pas avec la sévérité clinique de la cALD, et pourquoi les souris Abcd1⁻/⁻ ne développent pas spontanément de lésions cérébrales — le 25-HC représentant le chaînon manquant entre l'accumulation lipidique et la neuroinflammation explosive [2].

Ce résultat a une implication thérapeutique directe : toute molécule capable d'inhiber l'activation de NLRP3 dans la microglie constitue un candidat mécanistiquement fondé pour la cALD.

3. Les helminthes et NLRP3 : une convergence documentée à plusieurs niveaux

3.1. FhHDM-1 : inhibition directe de NLRP3 via la vATPase lysosomale

La série de publications la plus rigoureuse sur ce sujet concerne FhHDM-1 (Fasciola hepatica Helminth Defense Molecule-1), un peptide de 68 acides aminés appartenant à une famille exclusivement trématode de molécules immunomodulatrices.

Le mécanisme d'action a été élucidé progressivement en quatre étapes :

Robinson et al. 2012 [3] — première démonstration que FhHDM-1 se lie aux radeaux lipidiques membranaires des macrophages, est internalisé par endocytose active vers les endolysosomes, et inhibe la pompe vacuolaire vATPase — la proton-pompe lysosomale responsable de l'acidification.

Alvarado et al. 2017 [4] — démonstration que cette inhibition de la vATPase entraîne une alcalinisation lysosomale (pH 5,78 → pH mesuré plus élevé), qui inactive la cathepsine B lysosomale. Conséquence directe : l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 est bloqué et la sécrétion d'IL-1β est supprimée. L'effet est strictement dépendant du pH lysosomal — les dérivés inactifs de FhHDM-1 qui ne modifient pas le pH n'inhibent pas NLRP3.

Quinteros et al. 2023 [5] — FhHDM-1 reprogramme le métabolisme macrophagique vers la glutaminolyse, avec accumulation d'alpha-kétoglutarate (α-KG). Cette reprogrammation réduit la glycolyse — or la glycolyse est le soutien métabolique principal de la réponse inflammatoire M1. La régulation du TNF est post-transcriptionnelle : l'ARNm de TNF reste inchangé mais sa traduction est réprimée car GAPDH, enzyme glycolytique, reste lié à l'ARNm de TNF en conditions de faible glycolyse. L'α-KG accumulé agit comme cofacteur des déméthylases histones (KDM5), induisant une déméthylation de H3K4 — marqueur de l'immunité innée entraînée pro-inflammatoire.

Quinteros et al. 2024 [6] — démonstration in vivo que FhHDM-1 inverse le phénotype d'immunité innée entraînée pro-inflammatoire des macrophages de la moelle osseuse chez des souris NOD. Six injections sur 12 jours suffisent pour réduire significativement la méthylation H3K4me1/H3K4me3 dans les BMDMs, mesurée 3 semaines après la dernière injection. La réponse inflammatoire au LPS est restaurée au niveau des macrophages de souris immunocompétentes normales — pas abolie, mais recalibrée. Pertinence directe pour la cALD : les macrophages/microglie en état d'activation chronique pro-inflammatoire constituent précisément le phénotype cible.

Lalor et al. 2025 [7] — développement d'un peptide optimisé, FhHDM-1.C2 (40 acides aminés), plus puissant que le peptide pleine longueur à concentrations équivalentes. FhHDM-1.C2 inhibe la vATPase et l'activation de NLRP3 de façon supérieure au peptide parent. Dans le modèle RR-EAE (sclérose en plaques rémittente-récurrente), administré thérapeutiquement après l'apparition des symptômes : réduction des rechutes de 2,8 à 0,7 (p < 0,0001), réduction du score maximal de 3,7 à 1,2 (p = 0,0002). Les infiltrats inflammatoires restent confinés à l'espace périvasculaire, sans franchir la membrane basale parenchymateuse — protection fonctionnelle de la barrière hémato-encéphalique médiée par la suppression du TNF macrophagique [7].

3.2. Un mécanisme complémentaire : l'axe circRNA/miRNA/NLRP3

Un résultat présenté à la conférence Hydra 2018 (Wang et al., communication orale non publiée en peer-review) documente une voie de régulation post-transcriptionnelle distincte : les extraits solubles d'Haemonchus contortus (HcAg) suppriment l'activation de NLRP3 via la diminution de circRNA_1599 (le circARN correspondant au transcrit NLRP3, log2FC = −7,99, p_adj = 2,3 × 10⁻¹²). La réduction de circRNA_1599 libère des miARN inhibiteurs de NLRP3, réduisant son expression. Ce mécanisme, opérant en amont de la traduction de NLRP3, est complémentaire de l'inhibition de la vATPase par FhHDM-1 qui agit sur l'assemblage du complexe [8]. Ces données restent préliminaires et n'ont pas encore été soumises à révision externe.

4. Les helminthes vivants : données précliniques et cliniques pertinentes

4.1. Reprogrammation de la microglie — données précliniques

L'étude de Fettig et al. 2025 (bioRxiv, preprint) [9] est la référence préclinique la plus récente et la plus pertinente pour la cALD parmi les études de démyélinisation.

Dans un modèle RR-EAE chez des souris B6×SJL F1, l'infection par Trichinella spiralis — administrée après l'apparition des premiers symptômes — maintient la rémission et prévient les rechutes. Les mécanismes documentés sont :

• Établissement d'une population durable de cellules Th2 tissue-résidentes du SNC (CD69⁺), persistant longtemps après la phase aiguë d'infection
• Reprogrammation M2 durable de la microglie : upregulation d'Axl, Hcar2, Nfil3 et Acod1 (gènes neuroprotecteurs) maintenue à J28
• La rémission est Stat6-dépendante et transférable par transfert adoptif de CD4⁺ de souris infectées — preuve que l'effet est médié par les Th2 elles-mêmes, indépendamment de l'infection active

Hcar2 (alias GPR109A) figure parmi les gènes microglials upregulés par T. spiralis — le même récepteur activé par le butyrate et le β-hydroxybutyrate dans l'axe anti-inflammatoire microbiome/cétogène. Cette convergence n'est pas fortuite : les helminthes augmentent la production de butyrate par le microbiote colique (via l'expansion des Lachnospiraceae et Clostridium XIVa, principaux producteurs de butyrate), qui active HCAR2 sur les macrophages et la microglie. Simultanément, les extraits solubles d'Haemonchus contortus (HcAg) surexpriment directement HCAR2 dans les cellules mononucléées du sang — les antigènes helminthiques augmentent ainsi la densité de récepteurs disponibles pour le butyrate [16]. Plus de récepteurs HCAR2 disponibles, plus de butyrate pour les activer — deux effets synergiques sur la même voie anti-inflammatoire. Ces mécanismes sont développés en détail dans un article précédent sur la convergence microbiome/régime cétogène/helmintho-thérapie [17].

Un point de vigilance est à noter : T. spiralis induit une perméabilité transitoire de la BHE entre J7 et J21 (hémorragies microscopiques), avant que la phase régulatrice ne s'installe. Ce phénomène est cohérent avec la réponse « weep and sweep » d'expulsion parasitaire, et distinct des effets chroniques bénéfiques observés [9]. Il faut souligner que T. spiralis n'est pas une espèce utilisée en helmintho-thérapie humaine — c'est un nématode zoonotique responsable de la trichinellose, étudié ici uniquement comme modèle préclinique. Les espèces effectivement utilisées en pratique (N. americanus, T. suis, T. trichiura, H. diminuta) ont des cinétiques d'inoculation, des protocoles de dosage et des profils biologiques très différents les uns des autres et des modèles murins expérimentaux utilisés en recherche préclinique. Ce résultat ne doit donc pas être extrapolé directement aux protocoles d'helmintho-thérapie humaine.

4.2. Modèle de démyélinisation non auto-immune — le modèle cuprizone

Mariki et al. 2026 (PLoS One) [10] est particulièrement pertinent pour la cALD car le modèle cuprizone induit une démyélinisation toxique non auto-immune — par apoptose sélective des oligodendrocytes via stress mitochondrial et oxydatif, indépendamment de l'immunité adaptative. Ce profil mécanistique est structurellement plus proche de la cALD que l'EAE classique.

Les ESP (produits excrétés-sécrétés) de F. hepatica administrés durant la phase de démyélinisation réduisent significativement TNF et IL-1β dans le cervelet et l'hippocampe, augmentent l'expression de MBP et Olig2 (lignée oligodendrocytaire), et améliorent partiellement les fonctions motrices et cognitives. Le titre original de l'article avait été modifié à la demande des relecteurs — de "enhance remyelination" à "attenuate demyelination" — ce qui illustre la nuance des auteurs eux-mêmes : FhES semble davantage protéger la myéline et activer la lignée oligodendrocytaire que véritablement induire une remyélinisation robuste [10].

4.3. Données cliniques humaines — SEP

La référence clinique humaine la plus solide reste Correale et Farez 2007 (Ann Neurol) [11] — une cohorte naturaliste prospective de 24 patients SEP-RR appariés, dont 12 avec colonisation helminthique naturelle accidentelle (T. trichiura, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis et autres). Sur 4,6 ans de suivi, les patients colonisés ont présenté seulement 4 nouvelles lésions Gd⁺ (IRM tous les 6 mois) contre 78 dans le groupe non colonisé — soit une réduction de plus de 95% de l'activité lésionnelle, avec une suppression quasi complète des rechutes cliniques. Les mécanismes immunologiques documentés incluent l'expansion des lymphocytes B régulateurs producteurs d'IL-10 et TGF-β, et l'induction de lymphocytes T régulateurs.

L'extrapolation à la cALD requiert la prudence habituelle — la SEP présente une immunopathologie à prédominance Th17/Th1 et une implication significative des lymphocytes B, tandis que la cALD est à prédominance macrophage/microglie avec une implication B quasi absente. La pertinence de Correale & Farez 2007 pour la cALD est donc mécanistiquement indirecte — elle démontre la puissance de l'effet helminthique sur la neuroinflammation démyélinisante humaine, pas sa transposabilité directe.

Fleming et al. 2011 (Mult Scler) — l'essai HINT 1 [12] — apporte un signal complémentaire de tolérance et d'immunomodulation systémique chez 5 patients SEP-RR traités par TSO (2500 œufs per os toutes les 2 semaines, pH 2,4 conforme) : réduction des lésions Gd⁺ de 6,6 à 2,0 pendant le traitement, rebond à 5,8 à l'arrêt. Élévation d'IL-4 et IL-10 chez 4/5 patients. Tolérance satisfaisante. L'interprétation reste limitée par le faible effectif et la courte durée.

5. Immunité innée entraînée : un mécanisme transversal

Deux études du groupe Mills (Trinity College Dublin) apportent un cadre conceptuel unificateur particulièrement pertinent pour la cALD.

Quinn et al. 2019 (Front Immunol) [13] a démontré pour la première fois que les produits de F. hepatica (FHTE) induisent une immunité innée entraînée anti-inflammatoire — phénomène épigénétique dans lequel les macrophages sont reprogrammés de façon durable vers un phénotype hypo-inflammatoire, via méthylation des histones. Deux injections espacées de FHTE suffisent pour rendre des souris résistantes à l'induction d'EAE 3 semaines plus tard, via suppression des Th17 et γδT infiltrant le SNC.

Cunningham et al. 2021 (J Immunol) [14] a étendu ce mécanisme aux cellules souches hématopoïétiques (CSH) : les produits de F. hepatica imprègnent épigénétiquement les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse, produisant des monocytes/macrophages durablement hypo-inflammatoires. La pertinence pour la cALD est particulièrement intrigante : la HSCT est le traitement de référence de la cALD — elle remplace le pool de CSH par des cellules donneuses. Un conditionnement helminthique préalable des CSH donneuses ou résidentes vers un phénotype anti-inflammatoire durable constitue une hypothèse thérapeutique originale, non encore testée.

6. Helminthes et maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) : une pertinence directe pour la HSCT

La HSCT, traitement de référence de la cALD aux stades précoces, comporte un risque majeur et potentiellement mortel : la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), dans laquelle les lymphocytes T du donneur attaquent les tissus du receveur. C'est l'une des principales causes de mortalité non liée à la rechute après allogreffe. Une littérature solide et constante depuis 2010 démontre que la colonisation helminthique régule la GVHD aiguë tout en préservant l'effet greffon-contre-tumeur (GVT) — un point directement transposable au contexte de la cALD.

Li et al. 2015 (J Immunol) [19] est la démonstration princeps. Dans un modèle murin d'incompatibilité majeure (donneurs C57BL/6 vers receveurs BALB/c), la colonisation préalable par Heligmosomoides polygyrus protège radicalement les souris receveuses de la GVHD létale : la survie passe de la quasi-totalité des animaux non colonisés morts à une survie significativement prolongée chez les animaux colonisés (p < 0,0001 sur trois expériences indépendantes cumulées). Le mécanisme repose sur l'expansion des lymphocytes T régulateurs (Treg) hôtes, dont l'activité est connue pour contrôler l'inflammation alloantigénique de la GVHD tout en préservant l'effet GVT antitumoral.

Li et al. 2018 (J Immunol) [20] précise le mécanisme moléculaire en amont du TGF-β. La suppression de la GVHD induite par l'infection helminthique dépend de la production d'IL-4 par les cellules hôtes — non pas par les cellules NKT invariantes (contrairement à d'autres modèles de GVHD), mais par des lymphocytes Th2 Foxp3⁻ classiques, sous le contrôle du facteur de transcription GATA3. Cette IL-4 est nécessaire à l'induction ET au maintien de la sécrétion de TGF-β par les Treg comme par les cellules Foxp3⁻ : chez des souris IL-4⁻/⁻, la colonisation helminthique ne parvient plus à induire le TGF-β, l'expansion des Treg s'effondre, et la protection contre la GVHD létale disparaît entièrement. La chaîne causale complète est donc : GATA3 → IL-4 (Th2 Foxp3⁻) → TGF-β (Treg + Foxp3⁻) → expansion Treg → suppression GVHD.

Truscott et al. 2023 (ImmunoHorizons) [21] précise le mécanisme cellulaire en amont : la survie des lymphocytes T du receveur après irradiation totale dépend directement et de façon cellule-intrinsèque de la voie Th2. Dans trois lignées de souris déficientes distinctes (IL-4⁻/⁻, STAT6⁻/⁻, IL-4Rα⁻/⁻), l'infection helminthique ne parvient plus à promouvoir la survie des cellules T du receveur après irradiation — et chez des souris portant une déficience IL-4Rα restreinte aux seules cellules T (knock-out conditionnel), l'effet protecteur disparaît également, démontrant que l'IL-4 agit directement sur les lymphocytes T eux-mêmes, sans intermédiaire cellulaire. Plus déterminant encore : dans des souris RAG⁻/⁻, dépourvues de lymphocytes T et B, la colonisation helminthique n'apporte plus aucun bénéfice — la mortalité par GVHD est au contraire accélérée malgré l'infection, et l'expansion des Treg donneurs ne se produit plus. Cette expérience démontre que les cellules T du receveur ne sont pas un simple marqueur de protection, mais une condition cellulaire nécessaire à la régulation de la GVHD par les helminthes. La boucle complète est donc : IL-4/Th2 → survie radiorésistante des lymphocytes T du receveur → production de TGF-β par ces cellules → expansion des Treg donneurs → suppression de la GVHD.

Pertinence directe pour la cALD :

• La fenêtre d'intervention est identique à celle déjà identifiée pour la cALD : un conditionnement helminthique du receveur avant la HSCT.
• Le mécanisme (Treg, IL-4, TGF-β) est distinct mais complémentaire de l'axe NLRP3 déjà développé — il agit en amont, sur la tolérance immunitaire du greffon, plutôt que directement sur la neuroinflammation microgliale.
• Point crucial : l'effet protecteur sur la GVHD préserve l'effet GVT — un argument de sécurité majeur, car une immunosuppression non sélective serait délétère dans le contexte d'une greffe censée remplacer un pool cellulaire défaillant.
• Cette piste rejoint et renforce l'hypothèse déjà évoquée de l'imprinting épigénétique des CSH par les produits helminthiques (Cunningham et al. 2021, section 5) — les deux convergent vers l'idée d'un conditionnement helminthique pré-greffe en cALD, agissant à la fois sur le compartiment receveur (tolérance, GVHD) et sur le compartiment donneur (CSH, phénotype myéloïde anti-inflammatoire durable).

Cette piste reste à ce jour non testée dans le contexte spécifique de la HSCT pour cALD, mais elle constitue l'argument le plus directement transposable du corpus, dans la mesure où le modèle expérimental (BMT/HSCT murine) est structurellement identique au traitement de référence de la cALD elle-même.

7. Restauration de la barrière hémato-encéphalique

La rupture de la BHE est un amplificateur documenté de la progression lésionnelle dans la cALD [1]. L'argument helminthique sur ce point est indirect mais mécanistiquement cohérent.

FhHDM-1 et FhHDM-1.C2 suppriment le TNF macrophagique — or le TNF est un déclencheur établi de la dégradation des protéines de jonction serrée (ZO-1, claudine-5, occludine) via activation des MMP-2 et MMP-9. Dans les modèles EAE traités par FhHDM-1/C2, les infiltrats inflammatoires restent confinés à l'espace périvasculaire sans pénétrer le parenchyme cérébral [4, 7] — comportement histologique compatible avec une BHE fonctionnellement préservée.

Une démonstration directe et mesurée de l'effet d'une infection helminthique sur la perméabilité de la BHE a été rapportée dans une étude préliminaire de Fragoso Rodríguez (thèse de licence, UNAM, 2014) [15] dans un modèle murin d'infection par Taenia crassiceps : en phase chronique Th2 (semaines 7–13), la perméabilité de la BHE mesurée par extravasation du Bleu d'Evans se normalise progressivement, corrélée à la montée d'IL-4 systémique et à l'expression cérébrale de TGF-β. Ce résultat reste préliminaire (thèse de licence, non peer-reviewed) mais constitue la seule mesure directe de perméabilité de la BHE disponible dans le contexte helminthique.

8. Synthèse mécanistique : tableau de convergence

9. Fenêtre thérapeutique et population cible

La fenêtre la plus logique pour une intervention helminthique dans la cALD est prophylactique ou pré-symptomatique : le garçon porteur d'une mutation ABCD1 identifiée par dépistage néonatal, asymptomatique, en attente de HSCT ou non éligible à celle-ci.

Les arguments sont les suivants :

• La HSCT est efficace uniquement en phase pré-symptomatique ou très précoce. L'helmintho-thérapie, en inhibant l'axe CH25H/25-HC/NLRP3, pourrait retarder ou prévenir la conversion vers la cALD, offrant une fenêtre thérapeutique étendue.
• Pour les stades avancés (score de Loes élevé), la vigilance s'impose sur le timing de l'inoculation. La pratique empirique développée au sein de la communauté de l'helmintho-thérapie avec Necator americanus consiste à débuter avec une dose minimale (5 larves), puis à attendre 3 mois avant toute nouvelle inoculation — le temps que la phase chronique Th2 régulatrice s'installe et que les effets Th2 aigus initiaux s'estompent. Cette approche graduée, distincte des doses fixes utilisées dans les essais cliniques, permet dans la majorité des cas d'éviter les effets de la phase aiguë. D'autres espèces comme Trichuris suis ova (TSO) ou Hymenolepis diminuta présentent des profils cinétiques différents qui pourraient s'avérer complémentaires selon le contexte clinique.
• Le profil de sécurité de FhHDM-1.C2 — sans immunosuppression globale, avec préservation des réponses adaptatives normales — est particulièrement adapté à une population pédiatrique.

La lériglitazone (PPARγ/NF-κB), le traitement le plus prometteur actuellement en essai clinique pour la cALD adulte et pédiatrique précoce, agit partiellement sur des voies convergentes avec FhHDM-1 (NF-κB, neuroinflammation). Une combinaison mériterait d'être envisagée. Il est à noter également que certains produits helminthiques activent également le récepteur PPARγ — T. spiralis polarise les macrophages vers un phénotype M2 via l'axe STAT6/PPARγ [18].

10. Limites

Absence de données directes cALD/helminthes. Aucune étude n'a, à ce jour, testé une intervention helminthique ou un produit helminthique dans un modèle cALD ou dans un contexte ABCD1-déficient. L'argument présenté ici est entièrement mécanistique — une convergence documentée entre les cibles pathogéniques de la cALD et les effets biologiques des produits helminthiques.

Extrapolation EAE → cALD. L'EAE est un modèle à prédominance Th17/CD4⁺, distinct de la cALD qui est à prédominance macrophage/microglie avec une composante CD8⁺ significative et une implication B quasi absente. Les études sur FhHDM-1 en EAE ne préjugent pas de l'efficacité dans un modèle de démyélinisation métabolique-inflammatoire comme la cALD.

Transposabilité des modèles murins. La majorité des données mécanistiques proviennent de modèles murins. Le modèle Abcd1⁻/⁻ ne reproduit pas spontanément les lésions cérébrales de la cALD humaine — la pertinence de l'injection stéréotaxique de 25-HC (Jang et al. 2016) comme modèle de référence reste à consolider.

Statut des données Wang et al. 2018. La communication Hydra 2018 sur HcAg/circRNA/NLRP3 n'a pas été publiée en peer-review — à considérer avec la prudence appropriée aux données non encore soumises à révision externe.

Fettig et al. 2025 est un preprint, non encore peer-reviewed.

11. Conclusion

La cALD n'est pas simplement une maladie de l'accumulation d'AGTLC — c'est une maladie de l'inflammasome NLRP3 microglial, activé via l'axe CH25H → 25-HC. Cette requalification mécanistique ouvre un espace thérapeutique inattendu pour l'helmintho-thérapie.

Les produits helminthiques purifiés, en particulier la série FhHDM-1/FhHDM-1.C2, ciblent NLRP3 avec une précision moléculaire documentée (vATPase → pH lysosomal → cathepsine B → assemblage NLRP3), complétée par une reprogrammation métabolique macrophagique (glutaminolyse → α-KG → déméthylation H3K4) et une inversion de l'immunité innée entraînée pro-inflammatoire. Les helminthes vivants ajoutent la reprogrammation durable de la microglie vers un phénotype M2 et l'imprinting épigénétique des CSH. Une littérature distincte mais convergente montre par ailleurs que la colonisation helminthique régule la GVHD aiguë tout en préservant l'effet greffon-contre-tumeur — un mécanisme directement pertinent puisque la HSCT, traitement de référence de la cALD, expose précisément à ce risque.

La fenêtre thérapeutique la plus rationnelle est prophylactique : le garçon ABCD1⁺ asymptomatique, identifié par dépistage néonatal, en attente de HSCT ou en suivi de surveillance. C'est dans ce contexte que la question mérite d'être posée formellement, dans un modèle préclinique incluant l'injection de 25-HC chez des souris Abcd1⁻/⁻ pré-traitées par FhHDM-1 ou FhHDM-1.C2, et dans un modèle de BMT/HSCT testant un conditionnement helminthique pré-greffe sur la triade NLRP3/GVHD/CSH.

Cet article est également disponible en anglais.

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FOLFOX chemotherapy for colon cancer destroys the intestinal barrier and can induce malnutrition oedema (hypoalbuminaemia, kwashiorkor-like syndrome). The hypothesis: therapeutic helminths could repair this barrier and exert synergistic anti-tumor activity — but the reality is more nuanced. Here is what the recent literature says.

1. The problem: chemo-induced mucositis

5-FU and oxaliplatin preferentially destroy rapidly dividing intestinal epithelial cells:

• Villous atrophy + breakdown of tight junctions (ZO-1, occludin, claudin-1)
• NF-κB activation → TNF-α / IL-6 → inhibition of hepatic albumin synthesis
• NLRP3 inflammasome activation → IL-1β → mucositis
• Pro-inflammatory dysbiosis: loss of SCFA producers (butyrate)
• Exudative enteropathy → luminal protein loss → hypoalbuminaemia → oedema

2. The helminth cascade: how it works

Helminths release succinate, detected by intestinal epithelial tuft cells. These cells produce IL-25, IL-33 and TSLP (alarmins), which activate ILC2s (group 2 innate lymphoid cells).

Intestinal ILC2s then produce four effector cytokines:

→ IL-5 → eosinophils: recruitment of anti-tumor colonic eosinophils (MBP, ECP, granzyme A)

→ IL-9 → CD8⁺ T cells: direct activation of cytotoxic lymphocytes via IFN-γ [Wan 2021]

→ IL-13 → goblet cells: goblet cell hyperplasia → ↑ Muc2 / MUC5ac / TFF3 [Mules 2023]

→ SCFAs (chronic phase ≥ 4 weeks): microbiota remodelling → ×5 butyrate → ↑ claudin-1 → ↓ colonic permeability [Mules 2024]

In parallel: Th17 → Treg plasticity — chronic H. polygyrus infection → reduction of pro-tumorigenic Th17 cells (5.6% → 2.0% IL-17a⁺) and conversion into IL-10⁺/Foxp3⁺ suppressive cells [Metwali 2026].

Innate molecular recognition mechanisms

In PBMCs, soluble extracts of H. contortus (a nematode phylogenetically close to H. polygyrus) upregulate a precise anti-inflammatory programme [Wang 2019]:

• NLRP12 and NLRC3: two NLRs that repress NF-κB — transcriptional brake on the inflammasome
• HCAR2 (GPR109A): the butyrate receptor — its upregulation by helminths sensitises cells to butyrate anti-inflammatory signalling
• ATF3, IRF4, BCL3, NFATC1: Th2 transcription factors → ↓ IL-12 → Th2 commitment
• ↑ IL-4, ↓ IFNGR1: Th2 polarisation confirmed by qPCR

The HCAR2/butyrate loop is particularly remarkable: helminths upregulate the receptor (HCAR2) and increase its endogenous ligand (butyrate ×5 via the microbiota) — two synergistic effects on the same anti-inflammatory and anti-carcinogenic pathway.

3. Anti-tumor protection in CRC — experimental evidence

3.1 Causal proof: ILC2s and colonic carcinogenesis (AOM/DSS model)

> ILC2-deficient mice develop more tumours and significantly larger tumours than controls. Protection is specifically ILC2-dependent. [Huang 2021]

Intratumoral ILC2 gene signature predicts improved overall survival in CRC patients (HR = 0.72).

3.2 The IL-25 → colonic eosinophil axis

> Acute IL-25 blockade in the AOM/DSS model → 16.79 ± 1.95 vs 9.61 ± 0.87 tumours (p = 0.004), with concomitant reduction of colonic eosinophils. [Thelen 2016]

3.3 Helminth-derived products directly inhibit CRC

T. crassiceps TcES in the AOM/DSS model [Callejas 2019]:

• 3× reduction in tumour burden, 45% tumour-free mice at Day 68
• Inhibition of NF-κB, STAT3, AKT, β-catenin pathways and EMT
• Preservation of goblet cells confirmed histologically

S. mansoni SEA on human CRC cell lines HCT-116 and DLD-1 [Pekkle Lam 2025]:

• Dose-dependent inhibition of proliferation, migration and invasion
• ↓ NLRP3, caspase-1, IL-1β → inflammasome inactivation (without pyroptosis — GSDMD unchanged)
• ↑ caspase-3, ↓ BCL-2 → tumour cell apoptosis
• ↓ N-cadherin/vimentin/fibronectin, ↑ E-cadherin → EMT reversal
• ↓ autocrine IL-4 and IL-10 in CRC cells → blockade of pro-tumorigenic autocrine loop
• In vivo: 25 μg SEA local injection → ↓ tumour volume and weight + massive immune infiltration + significant ↑ serum IFN-γ

AIP-2NTQ48 from Ancylostoma caninum (hookworm) — optimized biologic [Lu et al. 2026]:

This is the most translationally advanced paper in the corpus. AIP-2NTQ48 is an engineered version of the hookworm anti-inflammatory protein AIP-2: C-terminal domain truncated + Asn48→Gln48 substitution to remove N-glycosylation.

• Efficacious across three models: acute TNBS colitis, chronic TNBS (two exposures), and CD45RB T cell transfer (most human-relevant UC model)
• Orally active at 1 mg/kg (olive oil emulsion gavage) — key datum for clinical translatability
• Inactive in DSS model (direct epithelial injury) → immune-dependent mechanism, not direct epithelial repair

Mechanism — colon RNA-seq (1,146 differentially expressed genes):

• ↑ MHC-II (Ciita, multiple isotypes), ↑ Icosl → Treg differentiation
• ↑ Tnfaip3, Tnfrsf8 → additional NF-κB suppression
• ↑ Tnfrsf25 → T cell homeostasis
• ↓ Tnfrsf11b (OPG), Tnfrsf12a (TWEAK-R/Fn14), Tnfrsf23, Tnfaip1, Tnfaip6 → genes associated with CRC, colonic adenomas, tumour invasion and cachexia — direct downregulation of a pro-tumorigenic transcriptional programme
• ↓ Il6, Il1r1 → STAT3 pathway suppressed
• Treg/Th17 balance restored (↑ TGF-β, ↑ IL-10, ↑ Foxp3⁺ Tregs, ↓ CD4⁺IL-17A⁺)

Causal Treg evidence: depletion of Foxp3⁺ Tregs (Foxp3-DTR mice + diphtheria toxin) → complete abolition of protection → mucosal Tregs are indispensable.

Activity on human PBMCs (n = 6 donors): ↓ IL-8, TNF-α (PMA/Iono); ↓ IL-1β, MCP-1, TNF-α (LPS); IFN-γ unchanged — anti-inflammatory profile without compromising anti-tumour immunosurveillance.

3.4 ILC2 → IL-9 → CD8⁺ T: a direct mechanism

ILC2s are the dominant IL-9-producing cell subset in human CRC tissue. IL-9 activates CD8⁺ T cells (↑ IFN-γ) and inhibits CT26 migration/proliferation/apoptosis. Positive feedback loop: IL-9 promotes ILC2 survival. ILC2 recruitment to the tumour via CXCL16 (overexpressed in CRC) / CXCR6. [Wan 2021]

4. Microbiota, SCFAs and HCAR2: the complete mechanistic link

Helminth-driven microbiota remodelling

In the chronic phase (≥ 4 weeks), helminths induce a 5-fold increase in butyrate through enrichment of Ruminococcaceae and Lachnospiraceae. [Bahar 2025]

SCFAs–CRC meta-analysis (n = 116,600) [He 2025]

The butyrate–HCAR2–NF-κB loop

Butyrate produced by the helminth-modified microbiota activates HCAR2 (GPR109A), whose expression has been previously upregulated by helminths [Wang 2019]. This dual action explains the convergence between microbiome effects and direct immunological effects of helminths on the NF-κB/inflammasome pathway.

5. The paradox resolved — and the critical nuance

Position 2020 (Gamez-Belmonte)

Th2 immunity is broadly pro-tumorigenic in CRC via IL-13/STAT6 on epithelial cells, MDSCs, M2 macrophages.

Resolution 2021–2026 (Wagner Nature 2025)

Th2 immune responses are anti-tumorigenic in inflamed tumour microenvironments (MSI-H CRC, high mutational burden) and potentially pro-tumorigenic in non-inflamed tumours driven by strong oncogenic mutations.

⚠️ Critical nuance: acute H. polygyrus infection is PRO-tumorigenic

This is the most important counter-evidence to integrate. Kaumanns' thesis (University of Duisburg-Essen, defended December 2025) demonstrates in AOM/DSS and CT26 models:

• Live Hpb (acute infection, 1 week before tumour) → significant ↑ tumour burden
• ↓ intratumoral CD8⁺ T cells (frequency and absolute number)
• ↑ Tc2 phenotype (GATA3⁺ CD8⁺) in tumours → ↓ cytotoxicity
• ↑ CD8⁺ T cell exhaustion (CTLA-4⁺ PD-1^hi TIM-3⁺) in tumours
• ↑ intratumoral IL-13 and IL-10

But: transfer of Hpb-altered gut microbiota alone (FMT) → reduction of tumour burden in both models → pro-tumorigenic effect is immune-mediated (live infection), not microbiota-mediated. [Kaumanns 2025]

What this implies

Additional nuances

HpARI: H. polygyrus secretes HpARI which blocks IL-33 in the chronic phase → may reduce the ILC2 → anti-tumour eosinophil cascade. Purified ESP without HpARI could maximise anti-tumour effect. [Wagner & Koyasu 2026]

Species specificity: S. japonicum SEA is pro-tumorigenic in CRC (MAPK/PI3K-AKT activation) — demonstrating that biological effect depends critically on helminth species.

6. Unified molecular mechanisms: NLRP3 inflammasome inhibition

A post-transcriptional epigenetic mechanism has been proposed: H. contortus soluble extracts massively reduce circRNA_1599 (log₂FC = −7.99, padj = 2.3×10⁻¹²) — the circRNA corresponding to the NLRP3 transcript. Less circRNA → less miRNA sponging → free miRNAs → ↓ NLRP3 mRNA. [Wang 2018, Hydra Conference]

This explains why:

• Callejas 2019 observes ↓ phospho-p65 NF-κB in AOM/DSS
• Pekkle Lam 2025 observes ↓ NLRP3/caspase-1/IL-1β in HCT-116/DLD-1
• Wang 2019 observes ↑ NLRP12/NLRC3 (endogenous NF-κB brake) in PBMCs

Complete molecular architecture of inflammasome inhibition:

HcAg / TcES / SEA
        │
   ┌────┴──────────────────────┐
   ▼                           ▼
↑ NLRP12 / NLRC3           ↓ circRNA_1599
(NF-κB transcriptional        (↑ free miRNAs)
brake)                             │
        │                          ▼
        ├────────────────► ↓ NLRP3 mRNA/protein
        │
        ▼
↓ NF-κB → ↓ NLRP3 → ↓ caspase-1 → ↓ IL-1β
(without pyroptosis — GSDMD unchanged)
        │
        ▼
↓ FOLFOX mucositis + ↓ CRC progression

7. Proposed preclinical model

Model: subcutaneous C26 in BALB/c mice + i.p. FOLFOX (5-FU 50 mg/kg + oxaliplatin 10 mg/kg)

Strategy: H. polygyrus L3 (150 oral larvae) at Day −42 — chronic phase established before FOLFOX

Proposed experimental arms (integrating lessons from Kaumanns 2025):

Key endpoints:

8. Proposed Phase I/II clinical trial

Population: resected stage II/III colon cancer patients starting adjuvant FOLFOX

Phase I (n = 6–12): safety of N. americanus 30 larvae in post-FOLFOX patients

Phase II (n = 40–60):

• Intervention arm: N. americanus 30 larvae percutaneously 6 weeks before FOLFOX initiation
• Control arm: sham percutaneous application

Primary endpoint: intestinal permeability (multisugar test) at end of cycle 6

Secondary endpoints: albumin (cycles 3, 6, 12), diarrhoea NCI-CTCAE grade, plasma LPS/sCD14, faecal microbiome 16S + butyrate, peripheral eosinophilia, ILC2 gene signature in tumour biopsies, CD8⁺ T exhaustion markers, 3-year recurrence (exploratory safety)

Safety rationale: therapeutic helminths do not replicate in the host. Safety profile established across 25+ TSO/TTO/N. americanus clinical trials.

9. Unified mechanistic architecture

Helminths (H. polygyrus / N. americanus) — chronic phase ≥ 4 weeks
         │
         ▼ succinate + immunomodulators
  ┌──────┴────────────────────────────────────┐
  ▼                                           ▼
Intestinal epithelial tuft cells     PBMCs / Immune cells
  │                                    │
  ▼ IL-25 + IL-33 + TSLP              ▼ CLR/TLR/cRAF
ILC2s (CCR4⁺ IL-17rb⁺)              ↑ NLRP12/NLRC3/HCAR2
  │                                   ↑ ATF3/IRF4/BCL3
  ├──── IL-5 ────► Eosinophils (anti-tumorigenic in CRC)
  ├──── IL-9 ────► CD8⁺ T → ↑ IFN-γ → tumour killing
  ├──── IL-13 ───► Goblet cells → ↑ Muc2/TFF3 → barrier
  └──── Microbiota→ ×5 Butyrate → HCAR2 → ↓ NF-κB
                                    ↑ Claudin-1 → ↓ permeability
                                    ↓ DCA (pro-carcinogen)

Purified ESP (TcES / SEA / HES / AIP-2NTQ48):
↓ NLRP3/caspase-1/IL-1β (inflammasome)
↓ STAT3/AKT/β-catenin/EMT (tumour progression)
↑ Systemic IFN-γ → anti-tumour response
↓ CRC genes (Tnfrsf11b, Tnfrsf12a, Tnfaip1/6) [AIP-2NTQ48 RNA-seq]

⚠️ Acute live infection (< 4 weeks):
↑ Tc2, ↓ CD8⁺ T, ↑ intratumoral exhaustion → PRO-tumorigenic

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10. Wagner M, Koyasu S. Cancer in disguise: a parasite within. EMBO J. 2026 Feb;45(4):1051–1059. doi: 10.1038/s44318-025-00691-y. PMID: 41530388.

11. Bahar A, Parsa Sefat M, Khazaei M, Tahmasebi H, Oksenych V. Effect of Nematodes-Bacteria Complex Metabolites on Cancer and Tumor Progression. Biomolecules. 2025 Aug 14;15(8):1165. doi: 10.3390/biom15081165. PMID: 40867609.

12. He Y, Peng K, Tan J, Hao Y, Zhang S, Gao C, Li L. Short-Chain Fatty Acids and Colorectal Cancer: A Systematic Review and Integrative Bayesian Meta-Analysis of Microbiome-Metabolome Interactions and Intervention Efficacy. Nutrients. 2025 Nov 14;17(22):3552. doi: 10.3390/nu17223552. PMID: 41305603.

13. Gamez-Belmonte R, Erkert L, Wirtz S, Becker C. The Regulation of Intestinal Inflammation and Cancer Development by Type 2 Immune Responses. Int J Mol Sci. 2020 Dec 21;21(24):9772. doi: 10.3390/ijms21249772. PMID: 33371444.

14. Li H, Shan C, Zhu Y, Yao X, Lin L, Zhang X, Qian Y, Wang Y, Xu J, Zhang Y, Li H, Zhao L, Chen K. Helminth-induced immune modulation in colorectal cancer: exploring therapeutic applications. Front Immunol. 2025 Apr 14;16:1484686. doi: 10.3389/fimmu.2025.1484686. PMID: 40297577.

15. Callejas BE, Mendoza-Rodríguez MG, Villamar-Cruz O, Reyes-Martínez S, Sánchez-Barrera CA, Rodríguez-Sosa M, Delgado-Buenrostro NL, Martínez-Saucedo D, Chirino YI, León-Cabrera SA, Pérez-Plasencia C, Vaca-Paniagua F, Arias-Romero LE, Terrazas LI. Helminth-derived molecules inhibit colitis-associated colon cancer development through NF-κB and STAT3 regulation. Int J Cancer. 2019 Dec 1;145(11):3126–3139. doi: 10.1002/ijc.32626. PMID: 31407335.

16. Kaumanns L. Colorectal cancer progression is aggravated by helminth-induced modulations of intratumoral immunity but independent of gut microbiota alterations. Inaugural-Dissertation Dr. rer. nat., Universität Duisburg-Essen, Fakultät für Biologie. September 2025. Defence: 17 December 2025. DOI: 10.17185/duepublico/84778.

17. Pekkle Lam HY, Liang TR, Jiang SJ, Peng SY. Schistosoma mansoni soluble egg antigen suppresses colorectal cancer growth in vitro and in vivo. J Microbiol Immunol Infect. 2025 Apr;58(2):241–250. doi: 10.1016/j.jmii.2024.11.009. PMID: 39653602.

18. Wang S, Hu D, Wang C, Tang X, Du M, Gu X, Suo J, Hu M, Fang R, Zhu X, Zhang X, Du A, Suo X, Liu X. Transcriptional profiling of innate immune responses in sheep PBMCs induced by Haemonchus contortus soluble extracts. Parasit Vectors. 2019 Apr 25;12(1):182. doi: 10.1186/s13071-019-3441-8. PMID: 31023355.

19. Wang S, Fan C, Suo X, Liu X. Haemonchus contortus soluble extracts suppress NLRP3 inflammasome activation via the circRNA-miRNAs-mRNA axis. Abstract #13. Molecular and Cellular Biology of Helminths XII (Hydra Conference). 2–7 September 2018, Hydra, Greece. [Conference abstract, no associated peer-reviewed publication.]

20. Callejas Piña BE. Impacto de la actividad anti-inflamatoria de Taenia crassiceps en el desarrollo del cáncer de colon asociado a colitis. Doctoral Thesis (Doctorado en Ciencias), Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Iztacala. April 2019. Supervisor: Terrazas Valdés LI. HDL: https://hdl.handle.net/20.500.14330/TES01000788387

21. Lu Y, Ilich A, Ferreira IB, Ryan RYM, Pickering DA, Troy S, Hoyte SM, Johnston RL, Wong Y, Loukas A, Navarro S. Optimized hookworm-derived biologic, AIP-2NTQ48 restores mucosal tolerance and down-regulates colon cancer-associated gene expression in TNBS-induced colitis. Mucosal Immunol. 2026 Mar 9:S1933-0219(26)00029-2. doi: 10.1016/j.mucimm.2026.03.005. Epub ahead of print. PMID: 41806940.

Ce document vise à ouvrir des pistes de recherche. Il a été construit en nourrissant Claude AI avec une sélection de publications scientifiques. Il est aussi disponible en anglais. Que vous soyez médecin, scientifique, patient ou proche : si vous souhaitez contribuer au lancement de projets autour de cette thérapie merci d'écrire à colorectal[a]htan.eu

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La chimiothérapie FOLFOX pour cancer du côlon détruit la barrière intestinale et peut induire un œdème de dénutrition (hypoalbuminémie, tableau analogue au kwashiorkor). L'idée ici : les helminthes thérapeutiques pourraient réparer cette barrière et exercer une activité anti-tumorale synergique. Voici ce que la littérature récente dit.

1. Le problème : la mucite chimio-induite

Le 5-FU et l'oxaliplatine détruisent préférentiellement l'épithélium intestinal en cycle rapide :

• Atrophie villositaire + destruction des jonctions serrées (ZO-1, occludine, claudine-1)
• Activation NF-κB → TNF-α / IL-6 → inhibition de la synthèse hépatique d'albumine
• Dysbiose pro-inflammatoire : perte des producteurs de SCFAs (butyrate)
• Entéropathie exsudative → fuite protéique luminale → hypoalbuminémie → œdème

2. La cascade helminthique : comment ça fonctionne

Les helminthes libèrent du succinate, détecté par les cellules tuft de l'épithélium intestinal. Ces cellules produisent IL-25, IL-33 et TSLP (les alarmines), qui activent les ILC2 (cellules lymphoïdes innées de type 2).

Les ILC2 intestinaux produisent ensuite quatre cytokines effectrices :

→ IL-5 → éosinophiles : recrutement d'éosinophiles anti-tumoraux coliques (MBP, ECP, granzyme A)

→ IL-9 → CD8⁺ T : activation directe des lymphocytes cytotoxiques via IFN-γ [Wan et al. 2021]

→ IL-13 → goblet cells : hyperplasie des cellules à gobelet → ↑ Muc2 / MUC5ac / TFF3 → mucus renforcé [Mules 2023]

→ SCFAs (phase chronique ≥ 4 semaines) : remodélage du microbiote → ×5 butyrate → ↑ claudine-1 → ↓ perméabilité colique [Mules 2024]

En parallèle : plasticité Th17 → Treg — l'infection chronique à H. polygyrus réduit les Th17 pro-tumoraux (5,6 % → 2,0 % IL-17a⁺) et convertit les Th17 résiduels en cellules IL-10⁺/Foxp3⁺ suppressives [Metwali 2026].

3. La protection anti-tumorale dans le CRC — preuves expérimentales

3.1 Preuve causale : ILC2 et carcinogenèse colique

Dans le modèle AOM/DSS (cancer colorectal associé à la colite) :

>Les souris déficientes en ILC2 (Rorα^(fl/fl^) Il7r^(CreT/+)) développent plus de tumeurs et des tumeurs plus grandes que les témoins. Les ILC1-déficientes n'ont pas cet effet — la protection est spécifiquement ILC2-dépendante. [Huang et al. 2021]

La signature génique ILC2 intratumorale prédit une meilleure survie globale chez les patients CRC en analyse multivariée indépendante (HR = 0,72, IC 95 % : 0,447–1,1).

3.2 L'axe IL-25 → éosinophiles coliques

>Le blocage aigu de l'IL-25 dans le modèle AOM/DSS → charge tumorale significativement accrue (16,79 ± 1,95 vs 9,61 ± 0,87 tumeurs, p = 0,004), avec réduction des éosinophiles coliques. [Thelen et al. 2016]

Les helminthes, en induisant l'IL-25 via les cellules tuft, sont donc doublement bénéfiques : restauration de la barrière ET protection anti-tumorale.

3.3 Éosinophiles dans le CRC : résultats uniformément anti-tumoraux

Dans le cancer colorectal (contrairement à d'autres cancers), tous les résultats cliniques liant éosinophiles et pronostic sont favorables [Varricchi et al. 2017] :

• Cytotoxicité directe : MBP, ECP, EDN, granzyme A sur cellules Colo-205
• Recrutement des CD8⁺ T : CCL5, CXCL9, CXCL10
• Normalisation vasculaire tumorale
• Corrélation SIGLEC-8/EPX/CLC avec survie prolongée (analyse TCGA)

3.4 ILC2 → IL-9 → CD8⁺ T : un mécanisme direct

Les ILC2 sont la principale source d'IL-9 dans le tissu CRC humain. L'IL-9 n'agit pas directement sur les cellules tumorales mais active les CD8⁺ T :

• ↑ IFN-γ par les CD8⁺ T stimulés à l'IL-9
• Inhibition de la migration, de la prolifération et apoptose des CT26
• In vivo : injection d'IL-9 → réduction tumorale ; anti-IL-9 → croissance tumorale augmentée
• Boucle positive : IL-9 favorise la survie des ILC2 qui produisent davantage d'IL-9

Le recrutement des ILC2 vers la tumeur est médié par CXCL16 (surexprimée dans le tissu CRC) via CXCR6 — les ILC2 périphériques migrent activement vers la tumeur. [Wan et al. 2021]

4. Microbiote et SCFAs : le chaînon mécanistique

Remodélage par les helminthes

En phase chronique (≥ 4 semaines), les helminthes induisent une élévation ×5 du butyrate fécal via l'enrichissement en Ruminococcaceae et Lachnospiraceae.

Méta-analyse SCFAs–CRC (n = 116 600)

Une méta-analyse bayésienne systématique (14 études) établit [He et al. 2025] :

Le butyrate à concentration ≥ 0,72 mmol/L (seuil des individus sains) est associé à une réduction de 37–44 % du risque de CRC et d'adénomes avancés.

Mécanismes du butyrate

• Jonctions serrées : upregulation d'occludine et claudine-1
• Anti-inflammatoire : inhibition NF-κB → ↓ TNF-α, IL-6
• Pro-apoptotique : inhibition HDAC → acétylation p53
• Acides biliaires : ↓ DCA (pro-carcinogène) via inhibition 7α-hydroxylase
• Immunothérapie : le butyrate booste l'anti-PD1 via activation des GNLY⁺CD8⁺ T

5. Le grand paradoxe résolu : Th2 pro-tumoral ou anti-tumoral dans le CRC ?

Gamez-Belmonte et al. (2020) défendaient que l'immunité Th2 était globalement pro-tumorale dans le CRC (IL-13/STAT6 épithélial, MDSC, macrophages M2). Wagner et al. (Nature 2025) ont proposé la résolution :

>La réponse Th2 est anti-tumorale dans les cancers à microenvironnement inflammé (tumeurs MSI-H, haute charge mutationnelle — comme le CRC) et potentiellement pro-tumorale dans les tumeurs non-inflammées à fort driver oncogénique.

Le CRC est précisément un cancer à haute charge mutationnelle, positionnant les helminthes comme thérapeutique doublement pertinente : réparation de la barrière et stimulation de l'immunosurveillance anti-tumorale.

Nuance importante : HpARI

H. polygyrus sécrète HpARI (alarmin release inhibitor), qui bloque l'IL-33 en phase chronique. Or l'IL-33 est un activateur critique de la cascade ILC2 → éosinophiles anti-tumoraux. Les ESP (excretory/secretory products) purifiés sans HpARI pourraient maximiser l'effet anti-tumoral. [Wagner & Koyasu 2026]

6. Proposition de modèle préclinique

Modèle : C26 sous-cutané chez BALB/c + FOLFOX i.p. (5-FU 50 mg/kg + oxaliplatine 10 mg/kg)

Stratégie : H. polygyrus L3 (150 larves orales) à J-42 — phase chronique établie avant le premier cycle de FOLFOX

Endpoints principaux :

7. Proposition d'essai clinique Phase I/II

Population : cancer du côlon stade II/III réséqué, débutant FOLFOX adjuvant

Phase I (n = 6–12) : sécurité de N. americanus 30 larves chez le patient post-FOLFOX

Phase II (n = 40–60) :

• Bras intervention : N. americanus 30 larves cutanées 6 semaines avant le début du FOLFOX
• Bras contrôle : application cutanée placebo

Endpoint primaire : perméabilité intestinale (test multisugar) à la fin du cycle 6

Endpoints secondaires : albuminémie, diarrhée CTCAE grade, LPS/sCD14 plasmatiques, microbiome 16S + butyrate fécal, éosinophilie périphérique, signature génique ILC2 en biopsie, récidive à 3 ans

Sécurité : les helminthes thérapeutiques ne se multiplient pas chez l'hôte. Profil de sécurité établi par 25+ essais cliniques TSO/TTO/N. americanus.

8. Architecture mécanistique complète

Helminthes (H. polygyrus / N. americanus)
         │
         ▼ succinate
  Cellules tuft épithéliales
         │
         ▼ IL-25 + IL-33 + TSLP   [HpARI bloque IL-33 en phase chronique]
        ILC2 intestinaux (CCR4⁺ IL-17rb⁺)
         │
    ┌────┼────────────────┬──────────────────┐
    ▼    ▼                ▼                  ▼
   IL-5  IL-13           IL-9             Microbiote remodélé
    │     │               │                  │
    ▼     ▼               ▼                  ▼
Éosinophiles  Goblet cells  CD8⁺ T          ×5 Butyrate
(SiglecF⁺)   ↑ Muc2/TFF3  ↑ IFN-γ         ↑ Claudine-1
    │         ↑ barrière   Anti-tumoral      ↓ Perméabilité
    ▼                                        ↓ DCA
Anti-tumoral (MBP/ECP/EDN/granzyme)

Th17 → IL-10⁺/Foxp3⁺ (↓ inflammation / ↓ pro-tumoral)

Références

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2. Huang Q, Jacquelot N, Preaudet A, Hediyeh-Zadeh S, Souza-Fonseca-Guimaraes F, McKenzie ANJ, Hansbro PM, Davis MJ, Mielke LA, Putoczki TL, Belz GT. Type 2 Innate Lymphoid Cells Protect against Colorectal Cancer Progression and Predict Improved Patient Survival. Cancers (Basel). 2021 Feb 1;13(3):559. doi: 10.3390/cancers13030559. PMID: 33535624.
3. Varricchi G, Galdiero MR, Loffredo S, Lucarini V, Marone G, Mattei F, Marone G, Schiavoni G. Eosinophils: The unsung heroes in cancer? Oncoimmunology. 2017 Nov 13;7(2):e1393134. doi: 10.1080/2162402X.2017.1393134. PMID: 29308325.
4. Wan J, Wu Y, Huang L, Tian Y, Ji X, Abdelaziz MH, Cai W, Dineshkumar K, Lei Y, Yao S, Sun C, Su Z, Wang S, Xu H. ILC2-derived IL-9 inhibits colorectal cancer progression by activating CD8+ T cells. Cancer Lett. 2021 Apr 1;502:34–43. doi: 10.1016/j.canlet.2021.01.002. PMID: 33429004.
5. Mules TC, Inns S, Le Gros G. Mucus and goblet cells: do they serve as niches for helminths to promote type 2 responses? Allergy. 2023 Nov;78(11):2892–2905. doi: 10.1111/all.15807. PMID: 37496404.
6. Mules TC, Fergusson EK, Peignier A, Curkovic G, Schmidt M, Inns S, Le Gros G, Camberis M. Helminth-induced type 2 immunity is associated with long-term changes in the intestinal epithelial barrier. Immunol Cell Biol. 2024 May;102(5):396–406. doi: 10.1111/imcb.12742. PMID: 38468535.
7. Arai T, Lopes F. Helminth therapy for immune-mediated inflammatory diseases: systematic review and meta-analysis of the last decade. Exp Parasitol. 2022 Jan;232:108189. doi: 10.1016/j.exppara.2021.108189. PMID: 34838530.
8. Metwali A, Winckler S, Guan X, Ince MN, Elliott DE. Helminth infection drives intestinal Th17 cells into a regulatory phenotype with suppressive function in mesenteric lymph nodes. Front Immunol. 2026;17:1767639. doi: 10.3389/fimmu.2026.1767639. PMID: 40124364.
9. Thelen TD, Green RM, Ziegler SF. Acute blockade of IL-25 in a colitis associated colon cancer model leads to increased tumor burden. Sci Rep. 2016 May 11;6:25643. doi: 10.1038/srep25643. PMID: 27165713.
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13. Gamez-Belmonte R, Erkert L, Wirtz S, Becker C. The Regulation of Intestinal Inflammation and Cancer Development by Type 2 Immune Responses. Int J Mol Sci. 2020 Dec 21;21(24):9772. doi: 10.3390/ijms21249772. PMID: 33371444.

My mother has just been diagnosed with Waldenström’s macroglobulinemia and will soon begin treatment with bendamustine-rituximab (BR).

I have extensive expertise in the immunomodulatory effects of helminths. This therapy has been studied primarily for autoimmune diseases, asthma, and allergies, but never for Waldenström’s macroglobulinemia.

So, I conducted a study to explore the potential effect of helminths on this disease by feeding an AI with articles I selected myself.

I have made some surprising discoveries and perhaps identified some new avenues for treatment.

Here are the results: https://www.reddit.com/r/HelminthicTherapy/comments/1tol849/helminths_and_waldenstr%C3%B6ms_macroglobulinemia/

This approach is very interesting because it can be applied to other diseases and open up new pathways.

As this is a subreddit about lymphomas, I have added a supplementary section on other types of lymphoma at the end of the document.

J'ai fourni successivement plusieurs articles scientifiques à Claude AI. Ce document en représente une synthèse et permet d'ouvrir des pistes de recherche et des idées d'études précliniques. De nombreux autres publications scientifiques existent et n'ont pas été prises en compte. Les helminthes sont un trésor pharmacologique. Seules des études précliniques et cliniques peuvent permettre de répondre sur l'effet des helminthes vivants et des produits dérivés sur cette maladies.

Résumé

La maladie de Waldenström (MW) est un lymphome B rare piloté dans ~92 % des cas par une mutation du gène MYD88 (L265P). Les helminthes — vers intestinaux — agissent précisément sur la voie TLR/MYD88, le moteur oncogénique de la maladie. L'exploration de 11 articles scientifiques récents (2016–2026) révèle trois niveaux d'action potentielle, deux molécules candidates prometteuses, et identifie une série d'expériences précliniques encore à mener. L'effet est bidirectionnel : certains mécanismes pourraient freiner la tumeur, d'autres pourraient la favoriser. Aucun traitement helminthique n'existe. La piste sérieuse est le développement de molécules dérivées d'helminthes comme inhibiteurs de MYD88.

1. Pourquoi la maladie de Waldenström et les helminthes ?

La MW est un lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM. Sa particularité moléculaire centrale est la mutation MYD88 L265P, présente chez 90–95 % des patients.

MYD88 est une protéine « adaptatrice » : normalement, elle relaie les signaux des récepteurs Toll-like (TLR) de l'immunité innée vers NF-κB, un interrupteur de survie cellulaire. Mutée en L265P, elle s'auto-assemble spontanément en « myddosomes » actifs sans besoin de signal extérieur : NF-κB reste allumé en permanence, et la cellule tumorale survit indéfiniment.

Or, les helminthes interagissent de façon documentée avec la voie TLR → MYD88 → NF-κB. C'est le point de départ de toute cette réflexion.

2. Les trois niveaux d'action des helminthes — et pourquoi le troisième est le plus prometteur

Niveau 1 : Modulation de la signalisation TLR/MYD88/NF-κB par des protéines sécrétées

C'est le niveau le mieux documenté.

Ce que montre la littérature :

• Les produits excrétés/sécrétés (ESP) des helminthes atténuent la signalisation TLR4 et réduisent la production d'IL-6 et de TNF-α. Cela a été démontré in vitro (nématode O. ostertagi) et in vivo chez des populations humaines à forte charge parasitaire (étude Tsimane, Bolivie).
• Dans la filariose lymphatique humaine, l'expression de TLR1, TLR2, TLR4 et TLR9 est diminuée spécifiquement dans les lymphocytes B — la cellule d'origine de la MW.
• Les helminthes induisent de l'IL-10, des Tregs, et des macrophages M2 — superposables au microenvironnement immunosuppressif de la MW décrit dans la thèse de Lemasson (Université de Limoges, 2023).

La limite fondamentale : ces effets s'exercent sur la signalisation TLR ligand-dépendante. Dans la MW, MYD88^L265P^ est actif de façon constitutive et autonome, sans engagement d'un TLR. Un mécanisme agissant en aval du récepteur est nécessaire.

Niveau 2 : Deux molécules helminthiques qui ciblent directement MYD88

C'est l'élément pivot du dossier — et ce qui distingue cette hypothèse d'une simple curiosité.

🔑 Les analogues d'ES-62 (Suckling et al., 2018 — l'article le plus important)

ES-62 est une glycoprotéine sécrétée par le ver filaire Acanthocheilonema viteae. Son principe actif est une phosphorylcholine covalente. Des petites molécules de synthèse (SMAs, notamment SMA12b) ont été dérivées de ce principe actif.

Ce que montre l'expérience :

• SMA12b se lie directement au domaine TIR de MYD88 — la région exacte où se situe la mutation L265P.
• Cette liaison bloque l'homodimérisation de MYD88, c'est-à-dire l'auto-assemblage spontané en myddosome qui est le mécanisme oncogénique de la MW.
• La liaison est compétitive : elle est bloquée par pré-incubation avec le domaine TIR recombinant, confirmant l'interaction physique directe.
• Elle entraîne une dégradation partielle de MYD88 et une inhibition de NF-κB.
• L'effet est démontré sur des cellules humaines, incluant les lymphocytes B.

C'est la seule molécule dérivée d'un helminthe qui atteigne directement MYD88 au bon endroit.

🔑 La cystatine helminthique (Khatri et al., 2020)

La cystatine est un inhibiteur de protéase à cystéine sécrété par de nombreux helminthes. Elle agit par un mécanisme complémentaire des SMAs d'ES-62 :

• Elle inhibe l'asparaginyl endopeptidase (AEP), une enzyme endo-lysosomale nécessaire à la maturation des TLR.
• Elle induit IL-10, Tregs, macrophages M2.
• Elle est présente dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes.
• La revue de Khatri et al. établit explicitement un lien entre les cystatines et la progression du cancer.

Niveau 3 : Communication cross-kingdom par miARN via vésicules extracellulaires (le plus spéculatif, le plus futuriste)

C'est le niveau le plus récent, ouvert par l'article de Mardahl et al. (2026).

Les helminthes libèrent des vésicules extracellulaires (EVs) contenant des miARN. Ces miARN partagent des similitudes structurelles avec les miARN des mammifères, sont chargés sur les protéines Argonaute humaines, et peuvent réguler des gènes humains en mode cross-kingdom.

Or la MW possède un profil miARN caractéristique avec des suppresseurs tumoraux sous-exprimés (let-7d, miR-9*, miR-152, miR-182) et des oncomiRs surexprimés (miR-21, miR-155, miR-125b).

Deux familles de miARN helminthiques sont candidates comme orthologues fonctionnels de suppresseurs tumoraux B :

• La famille miR-29 : suppresseur tumoral établi dans les leucémies et lymphomes B. Les EVs de T. suis transportent tsu-miR-29b-3p.
• La famille let-7 : parmi les mieux conservées entre nématodes et mammifères ; suppresseur tumoral sous-exprimé dans les exosomes de patients MW.

De plus, l'article de Mardahl identifie des protéines à domaines Paz et Piwi dans les ESP, c'est-à-dire les composants de la machinerie RNAi — le ver délivre non seulement des miARN, mais les protéines pour les faire fonctionner.

3. Les arguments pour un effet promoteur — le contrepoint indispensable

Le dossier n'est pas à sens unique. Deux articles documentent des mécanismes helminthiques qui pourraient au contraire favoriser la lymphomagenèse B.

Amplification des centres germinatifs (Adjah et al., 2025) Les infections à nématodes amplifient fortement l'activité des cellules T folliculaires (TFH) et les réactions des centres germinatifs — les « usines » de prolifération B. Davantage d'activité B = davantage de terrain potentiel pour un clone pré-tumoral.

Construction de nouvelles niches B (Dubey et al., 2016) Via la signalisation IL-4Rα et l'axe lymphotoxine → cellules stromales CCL19+, les helminthes peuvent construire de nouveaux follicules lymphoïdes avec centres germinatifs là où il n'y en avait pas. C'est une expansion physique des niches de prolifération B.

Ce que cela signifie : l'effet des helminthes sur la MW est probablement dépendant du stade :

• Au stade précurseur (MGUS-IgM), les mécanismes pro-prolifératifs pourraient être prédominants et accélérer la progression vers la MW.
• Une fois la tumeur établie, les mécanismes inhibiteurs (MYD88, NF-κB) pourraient prendre le dessus.

Cette bidirectionnalité est la raison principale pour laquelle une expérimentation contrôlée est indispensable avant toute conclusion.

4. Tableau de synthèse des mécanismes

5. Les recherches précliniques à mener — agenda expérimental

Le modèle-clé pour tester toutes ces hypothèses existe déjà : le modèle murin Myd88^L252P^ (Université de Limoges, laboratoire CRIBL, UMR CNRS 7276/INSERM 1262), décrit dans la thèse de Lemasson (2023). Ce modèle transgénique reproduit fidèlement la progression MGUS-IgM → MW asymptomatique → lymphome lymphoplasmocytaire chez la souris.

Expérience prioritaire n°1 : Tester SMA12b sur les cellules de MW

Objectif : Vérifier que les analogues d'ES-62 (SMA12b) inhibent MYD88^L265P^ muté et constitutivement actif — la limite fondamentale non encore franchie.

Protocole suggéré :

1. Lignées cellulaires humaines de MW porteuses de MYD88^L265P^ (ex. BCWM.1, MWCL-1)
2. Traitement SMA12b à doses croissantes
3. Mesure : phosphorylation IRAK4, activation NF-κB (p65), viabilité cellulaire, homodimérisation MYD88 (co-IP)
4. Comparaison avec ibrutinib (inhibiteur BTK, gold standard)

Résultat attendu : réduction de l'activation NF-κB et de la viabilité, synergisme possible avec l'ibrutinib.

Expérience prioritaire n°2 : SMA12b dans le modèle Myd88^L252P^

Objectif : Valider l'efficacité in vivo, seul et en association avec le traitement standard.

Groupes de traitement :

• Véhicule seul (contrôle)
• SMA12b seul
• BR (bendamustine + anti-CD20) seul
• SMA12b + BR
• SMA12b + ibrutinib
• SMA12b + anti-PD1 (pembrolizumab ou équivalent murin)

Critères de jugement : taille tumorale splénique, pic IgM sérique, survie globale, analyse du microenvironnement immun (FACS, scRNA-seq).

Expérience prioritaire n°3 : Cystatine recombinante sur cellules de MW

Objectif : Évaluer l'effet d'un second effecteur helminthique (mécanisme complémentaire).

Protocole : Cystatine recombinante de B. malayi (CPI-2) ± ibrutinib sur lignées BCWM.1. Mesure : maturation des TLR (surface), activation NF-κB, viabilité.

Expérience prioritaire n°4 : Profil miARN des EVs helminthiques vs profil de la MW

Objectif : Identifier les miARN helminthiques orthologues des suppresseurs tumoraux sous-exprimés dans la MW.

Protocole :

1. Extraction et séquençage des EVs de T. suis et O. dentatum
2. Alignement bioinformatique contre les profils miARN publiés de la MW (let-7d, miR-9*, miR-29b, miR-152, miR-182)
3. Si orthologue identifié : transfection dans BCWM.1, mesure des cibles oncogéniques (miR-155, cycline D2, etc.)
4. Si efficacité : test des EVs entières sur cellules de MW

Expérience n°5 : Comparaison directe BR vs rituximab + anti-PD1 dans le modèle Myd88^L252P^

Contexte : La thèse Lemasson démontre l'intérêt préclinique de l'anti-PD1 dans la MW. L'essai clinique PembroWM (2024) confirme la faisabilité chez l'humain en rechute. Mais aucune comparaison directe BR vs rituximab/anti-PD1 n'existe dans ce modèle murin.

Groupes : BR seul / Rituximab + anti-PD1 / BR + anti-PD1 / BR + anti-PD1 + SMA12b

6. Le traitement standard actuel — ce qui fonctionne aujourd'hui

Il est essentiel de rappeler que tous les éléments ci-dessus sont de la recherche théorique et préclinique. Les traitements validés de la MW en 2025 sont :

Première ligne :

• Bendamustine + Rituximab (BR) : standard de référence. SSP médiane ~66 mois en données françaises (FILO). ORR ~91 % en première ligne.
• Ibrutinib ± Rituximab : inhibiteur du BTK, agit en aval de MYD88. Très efficace, traitement oral continu.
• Zanubrutinib : inhibiteur BTK de nouvelle génération, meilleure tolérance.

Rechute / situations particulières :

• Rituximab + Pembrolizumab (anti-PD1) : essai PembroWM, ORR 50 % en rechute, non standard.
• Vénétoclax, bortézomib : options en développement.

7. Conclusion

La convergence entre la biologie des helminthes et la MW repose sur une coïncidence moléculaire précise : la MW est une maladie de MYD88, et les helminthes ont développé des molécules qui ciblent cette voie. Le pivot thérapeutique est identifié — les analogues d'ES-62 (SMA12b) — et l'expérience-clé pour valider ou infirmer l'hypothèse est clairement formulée. Ce n'est pas de la médecine alternative : c'est de la pharmacologie de repositionnement, fondée sur une biologie rigoureuse, qui reste entièrement à valider dans des modèles précliniques adaptés.

Sources (par ordre de pertinence pour la MW)

Pivot thérapeutique — MYD88

[1] Suckling CJ, Alam S, Olson MA, Saikh KU, Harnett MM, Harnett W. Small Molecule Analogues of the parasitic worm product ES-62 interact with the TIR domain of MyD88 to inhibit pro-inflammatory signalling. Sci Rep. 2018 Feb 1;8(1):2123. PMID: 29391452.

[2] Khatri V, Chauhan N, Kalyanasundaram R. Parasite Cystatin: Immunomodulatory Molecule with Therapeutic Activity against Immune Mediated Disorders. Pathogens. 2020;9(6):431. PMID: 32486220.

Voie TLR/MYD88 — cadre et données humaines

[3] de Almeida Lopes C, Yemeli LD, Gazzinelli-Guimarães P. Innate Immune Recognition of Helminths: TLRs and Beyond. Parasite Immunol. 2025 Dec;47(12):e70042. PMID: 41361953.

[4] Rajasekaran S, Anuradha R, Bethunaickan R. TLR Specific Immune Responses against Helminth Infections. J Parasitol Res. 2017;2017:6865789. PMID: 29225962.

[5] Zakeri A, Borji H, Haghparast A. Interaction Between Helminths and Toll-Like Receptors: Possibilities and Potentials for Asthma Therapy. Int Rev Immunol. 2016;35(3):219-48. PMID: 27120222.

[6] Bakshi M, Hebert D, Gulbronson C, Bauchan G, Tuo W, Zarlenga D. Ostertagia ostertagi Mediates Early Host Immune Responses via Macrophage and Toll-Like Receptor Pathways. Infect Immun. 2021;89(6):e00017-21. PMID: 33685941.

[7] Schneider-Crease IA et al. Helminth infection is associated with dampened cytokine responses to viral and bacterial stimulations in Tsimane forager-horticulturalists. Evol Med Public Health. 2021;9(1):349-359. PMID: 34868595.

Prolifération B — contrepoint

[8] Adjah J, Musimbi ZD, Mugo RM et al. Liver-draining portal lymph node responds to enteric nematode infection by generating highly parasite-specific follicular T helper and B cell responses. Front Immunol. 2025;16:1483274. PMID: 40092986.

[9] Dubey LK, Lebon L, Mosconi I et al. Lymphotoxin-Dependent B Cell-FRC Crosstalk Promotes De Novo Follicle Formation and Antibody Production following Intestinal Helminth Infection. Cell Rep. 2016;15(7):1527-1541. PMID: 27160906.

miARN et EVs — piste émergente

[10] Mardahl M, Hansen EP, Fromm B et al. Analysis of Oesophagostomum dentatum excretory-secretory molecules and extracellular vesicles uncovers a repertoire of microRNAs shared with A. suum and T. suis and ES containing Paz and Piwi domain proteins implicated in RNAi signaling. Int J Parasitol. 2026;56(5):104746. PMID: 41173446.

Modèle MW et microenvironnement

[11] Lemasson Q. Mise en évidence des mécanismes d'échappement à la réponse immune dans la maladie de Waldenström au travers de l'étude du microenvironnement immun dans un modèle pré-clinique Myd88 muté. Thèse de doctorat, Université de Limoges, 2023 (2023LIMO0054).

miARN dans la MW

[12] Roccaro AM et al. MicroRNA expression in tumor cells from Waldenstrom's macroglobulinemia reflects both their normal and malignant cell counterparts. Blood Cancer J. 2011. doi:10.1038/bcj.2011.25.

[13] Jalali S et al. Profiling of circulating exosomal miRNAs in patients with Waldenström Macroglobulinemia. Leukemia. 2018. PMID: 30232368. PMCID: PMC6171840.

Communication cross-kingdom miARN — contexte général

[14] Mooney B et al. The knowns and unknowns of helminth–host miRNA cross-kingdom communication. Trends Parasitol. 2024;40(2):122-135. PMID: 38151361.