u/Sunitelm

Sulla falsa riga del post di u/SpigoloTondo riguardo al vaccino antitumorale di Moderna, un po' di informazioni su cosa questo tipo di terapie siano, come vengano disegnate ad hoc per ogni paziente, e perché siano così promettenti. Per referenza, ho fatto il mio dottorato espressamente nel design di vaccini immunoterapici personalizzati. Nota importante: io non sono un medico, quindi questo post non contine consigli medici, ma solo informazioni su come questa terapia funzioni, spiegando anche dettagli tecnici che io trovo affascinanti. Peraltro, queste terapie non sono ahimé ancora disponibili commercialmente ai pazienti, ma questa notizia è un fantastico passo avanti.

Partiamo dal nome: perché "vaccino", se non previene il tumore?

Queste terapie sono chiamate "vaccini" perché, come ogni vaccino classico, istruiscono il sistema immunitario del paziente ad attaccare un "ospite indesiderato". C'è però da fare una importante distinzione, tra vaccini profilattici (quelli a cui siamo abituati, che vengono fatti prima di incorrere nel patogeno) e vaccini terapeutici, come quelli in questione. Questi vaccini vengono infatti somminsitrati ad un paziente che già abbia un tumore, per istruire e stimolare il suo sistema immunitario ad attaccarlo. Peraltro, non si potrebbe fare altrimenti, perché il punto forte dell'approccio usato da Moderna è il fatto che sia un vaccino personalizzato.

Vaccino Personalizzato

Un farmaco diverso per ogni paziente, e per ogni tumore. A grandi linee, quello che si fa è fare un sequenziamento del genoma del paziente, assieme ad un sequenziamento del genoma del tumore. In questo modo si ottiene una lista delle differenze tra le cellule in salute del paziente e le cellule tumorali. Questa lista viene quindi utilizzata per predirre quali "pezzetti" del tumore, chiamati neoantigeni, siano i migliori candidati per disegnare il vaccino. Purtroppo, non penso di avere il tempo di spiegare qui nel dettaglio cosa renda un neoantigene migliore di un altro (si usano MOLTI criteri), ma come concetto chiave possiamo pensare che siano quelli più diversi da qualsiasi altro antigene delle cellule sane del paziente. Più è diverso, più definisce proprio il tumore e non le cellule, più il sistema immunitario lo attaccherà senza causare effetti collaterali. L'immagine del post è presa dai materiali supplementari del trial di fase 2 di questo stesso vaccino di Moderna (link all'articolo), e rappresenta (a grandissime linee) la pipeline che hanno utilizzato.

L'mRNA serve proprio a personalizzare

Anche il fatto che sia un vaccino ad mRNA non è casuale. Il vero potere dell'mRNA come piattaforma vaccinale è come sia facilissimo da adattare in maniera economica, veloce e sicura. In poche parole, una volta ottenuti i sequenziamenti del paziente e fatte tutte le predizioni ed esperimenti necessari, produrre l'mRNA con le informazioni necessarie per quell'esatto tumore di quell'esatto paziente è estremamente più economico, veloce e sicuro di quanto non sarebbe sviluppare un vaccino diverso, tutto questo perché si usa sempre la stessa piattaforma (mRNA) e si cambiano solo le "lettere" dentro di esso.

Il vaccino è ad mRNA. Ha qualcosa a che vedere con i vaccini per il COVID?
Se vogliamo, tutto e niente. I vaccini ad mRNA sono stati originariamente pensati esattamente per lo sviluppo di vaccini personalizzati contro il cancro, e solo poi per necessità ed occasione utilizzati per il COVID, ma con due cruciali differenze. La prima è, ovviamente, che il vaccino per il COVID non fosse personalizzato... Più o meno. Il patogeno era uguale per tutti, a differenza dei tumori, eccetto quanto una nuova variante saltava fuori. Ed infatti, grazie proprio all'mRNA, un nuovo vaccino per la variante era pronto nell'arco di settimane. Spaventosamente veloce rispetto agli standard precedenti. L'altra differenza enorme è il target del vaccino. Tutti sappiamo che il vaccino contro il covid fosse diretto contro la proteina spike, quindi codificava per una proteina intera. Un pezzone di qualche centinaio di amminoacidi (aa) di lunghezza. Ma questa cosa non si può fare con il cancro.

Il vaccino usa tanti "pezzetti" di tumore

Come spiegato prima, comparando il genoma del paziente e del tumore, si trovano tante piccole differenze. I pezzi di proteine codificati da quelle parti del genoma diverse, sono chiamati neoantigeni, e sono pezzetti lunghi 9-25 aa, non proteine intere (in media, 300-400 aa), e sono sparpagliati su centinaia di geni diversi del tumore. Quindi, non avrebbe senso fare un mRNA come quello usato per il covid, un pezzone (gene) che codifica per centinaia di aa tutti della stessa proteina. Si prendono invece tanti neoantigeni (fino a 34 per paziente, nel caso di Moderna) derivanti da geni diversi, e li si mette tutti in code sull'mRNA terapeutico. In questo modo si da al sistema immunitario uno snapshot di cosa identifichi il tumore, permettendo alle cellule T ti riconoscere uno qualunque dei tanti neoantigeni forniti.

Neoantigeni vs epitopi conformazionali

Per chi sa un pochino di immunologia, ci tento a fare una interessante distinzione. Nei vaccini classici, si cerca di stimolare principalmente le cellule B, che producono direttamente anticorpi, sia per ragioni storiche che funzionali. In questo tipo di vaccini invece, ci si concentra sulle cellule che più spesso sono responsabili dell'eliminazione di tumori e patogeni intracellulari, ovvero le cellule T. Per questo motivo, invece che usare epitopi conformazionali (ovvero proteine intere, come la proteina spike nel caso del covid) si usano epitopi lineari (i neoantigeni). E' ovviamente importantissimo sapere che, in entrambi i casi, l'attivazione di un tipo di cellule di solito comporta a valle l'attivazione dell'altro tipo.

Come si passa da una lungo "concatenamero" di neoantigeni a dei pezzi che il sistema immunitario può riconoscere?

Nell'immagine del post, Moderna menziona "Automated Concatenamer design". Quindi, disegnano un concatenamero con i 34 neoantigeni (ovvero li appiccicano uno dietro l'altro, secondo un qualche criterio che hanno automatizzato). Perché? Qui entra in gioco uno dei meccanismo fantastici del nostro corpo (o meglio, di tutti i vertebrati mascellati). Una volta che l'mRNA entra in una cellula, viene tradotto in una lunga sequenza di amminoacidi, di solito una proteina. In questo caso, non si tratta di una proteina funzionale, ma di questo "concatenamero" di fino a 34 neoantigeni. Dato che questa cosa la cellula non sappia cosa farci, la butta nel secchio per il riciglaggio, il proteasoma. Ed indovinate che succede lì? Il proteasoma affetta quest concatenameto esattamente nei 34 (o meno) neoantigeni usati per comporlo, perché ovviamente i criteri usati per disegnare quel concatenamero prendono in considerazione i criteri con cui il proteasoma affetta le proteine. Una parte di questi neoantigeni finiscono in un sistema, chiamato HLA o MHC, che va a presentarli, fuori dalla cellula, al sistema immunitario, nello specifico alle cellule T*.* Ecco una stilizzazione carina da una review piuttosto famosa nel settore.

Il sistema immunitario impara poi da solo cosa andare a cercare

Una cosa estremamente utile di queste terapie, e a mio avviso super affascinante, è il fatto che al sistema immunitario basti uno stimolo iniziale ben impostato (assieme a delle condizioni favorevoli) per continuare ad imparare da solo. Una volta che le prime cellule T vengono attivate ed uccidono alcune cellule tumorali, tutto il contenuto di queste cellule viene esposto, assieme ad una serie di segnali pro-infiammatori. Questo stimola altre cellule del sistema immunitario ad andare a vedere cosa stia succedendo, frugare tra i detriti tumorali (se così vogliamo chiamarli), e trovare qualcos'altro che possono riconoscere e fa parte solo del tumore, qualche altro neoantigene. Queste cellule quindi se ne possono andare in giro a loro volta a cacciare più cellule tumorali, innescando lo stesso ciclo più e più volte. Quindi, anche se la terapia iniziale è concentrata solo su alcuni neoantigeni del tumore, presto ci si ritrova con varie popolazioni di cellule del sistema immunitario (T killer, T helper, B, NK, ecc.) attivate, armate fino ai denti ed incazzatissime nei confronti del tumore, che vanno in giro a cercare altre cellule tumorali da far esplodere (quasi letteralmente). O almeno, questo è l'obiettivo della terapia, che stiamo riuscendo a raggiungere in sempre più trial.

La terapia si combina con terapie anti-PDL1 per non lasciare nessuno scampo al tumore

Lo sviluppo del tumore è una battaglia che dura tanto, e spesso inizia anche anni prima che avvenga la prima diagnosi. Questo vuol dire che il tumore ha un sacco di tempo a disposizione per "capire" come ingannare il sistema immunitario. Uno di questi meccanismi è PDL1, una proteina che il tumore può utilizzare non solo per nascondersi dal sistema immunitario, ma addirittura per uccidere le cellule T che cercano di riconoscerlo ad ucciderlo a loro volta. Di conseguenza, un vaccino antitumorale per se potrebbe essere totalmente inefficace, dato che molti tumori siano in grado di difendersi dal sistema immunitario. Per questo motivo nello studio di Moderna (e moltissimi altri nel settore), il vaccino si accompagna con degli anticorpi anti-PDL1, che costituiscono un'ottima immunoterapia antitumorale già di per sé, ma sono ancora più eccezionali quando usati in tandem con un vaccino. In questo modo, mentre si indica al sistema immunitario cosa attaccare, si rimuove il mantello dell'invisibilità che il tumore si è costruito negli anni, lasciandogli davvero poco scampo.

Quindi tutto rose e fiori, è questa la terapia definitiva per il tumore?

Ovviamente, no. Questa terapia promette di essere fantastica, ma ancora in fase di sviluppo, ed ovviamente ha bisogno di una lunga serie di condizioni per poter essere usata. Il vaccino non può funzionare in pazienti immunocompromessi o troppo deboli, così come non può stimolare la rimozioni di grandi masse tumorali, quelle dovranno probabilmente essere comunque rimosse tramite chirurgia. Considerate anche che io abbia cercato di spiegare come funzioni e quali siano i motivi principali per cui molti ricercatori ed aziende farmaceutiche ci stanno scommettendo sopra, senza andare troppo nei motivi per cui altre terapie possono essere favorite in altri casi. Quella è una decisone che prenderanno le equip mediche per ogni caso specifico a seconda di molte varianti.

Mi scuso in anticipo per quasiasi errore di battitura, ho scritto abbastanza di getto. Se avete domande, specie sull'aspetto immunologico, non esitate a chiedere, ma come detto all'inizio tenete a mente che sono un ricercatore e non un medico.

EDIT: immancabile, typo. Tanto sicuro ce ne saranno altri.